Untersuchungen zur mutagenen und genotoxischen Aktivität von Antiherpes-Virostatika vom Typ der Nukleosidanaloga in Herpesvirus-Nukleosidkinase-exprimierenden Säuger-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Kaina
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5381850

Transduktion des Thymidinkinasegens des Herpes simplex-Virus Typ 1 (HSVtk) mit anschließender Zugabe von Ganciclovir (GCV) ist bis heute die am meisten gegen einige Krebserkrankungen angewendete Form der Suizidgentherapie. Nicht nur die transfizierten Zielzellen sterben an Apoptose sondern auch die nichttransfizierten Tumorzellen, da metabolisiertes GCV-Triphosphat durch gap junctions in die benachbarten Tumorzellen wandert und somit den sogenannten "Bystander-Effekt" auslöst. Obwohl sich die HSVtk/GCV-Gentherapie in in vitro Systemen und in transplantierten Tumoren als sehr effizient erwies, unterliegt sie in der klinischen Anwendung etlichen Beschränkungen (z.B. durch eine niedrige Transduktionseffizienz). Zusätzlich weisen manche Tumore eine erhöhte Reparaturkapazität auf, die für die Therapeutika-Resistenz verantwortlich sein kann. Eine Optimierung der Therapie durch Verstärkung der Apoptose u.a. durch Verwendung anderer Nukleosidanaloga ist wünschenswert. Ziel des Projektes ist es, a) tiefere Einblicke in die Brivudin- (BVDU-) induzierte Apoptose in VZVtk-exprimierenden Zellen zu gewinnen und b) mehr über die Reparatur von GCV inkorporiert in die DNA zu erfahren sowie den Mechanismus der GCV-induzierten Apoptose in p53- versus p53+ Glioblastomzellen vergleichend zu unseren bisherigen Arbeiten mit CHO-Zellen zu untersuchen. c) Das für den Erfolg der Suizidgentherapie sowie der gentoxischen Nebenwirkungen auch der Ausmaß des Bystander-Effekts entscheidend ist, sollen desweiteren zyto- und gentoxische Parameter in einer Mischkultur von HSVtk-exprimierenden und nicht-exprimierenden Zielzellen nach GCV-Zugabe untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen