Die Entschlüsselung der Th2-Zell-Nische bei atopischer Dermatitis

• Antragsteller: Dr. Thomas Gan
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538205505

Gewebsresidente Lymphozyten spielen eine wichtige Rolle in der Entstehung von Erkrankungen. Viele dieser Zellen siedeln sich während der frühen postnatalen Entwicklung zunächst in peripheren (d. h. nicht-lymphatischen) Organen an und verbleiben dort in spezifischen mikroanatomischen Gewebenischen, wo sie an der Immunabwehr beteiligt sind, die Tumorentwicklung verhindern und die Gewebereparatur unterstützen. Es wird angenommen, dass eine Fehlfunktion der Lymphozyten im Gewebe und/oder ihrer anatomischen Nischen zur chronischen Entzündung des Gewebes beiträgt. Daher ist es essentiell zu verstehen, wie diese Zellnischen im Gewebe entstehen und aufrechterhalten werden, um sie schließlich funktionell modulieren und einen therapeutischen Nutzen daraus ziehen zu können. Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind eine Untergruppe von Lymphozyten, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Immunhomöostase in Geweben spielen. Mausexperimente zeigen, dass eine spezialisierte Population von Tregs im Neugeborenenstadium in die Haut einwandern (als neonatale Tregs oder 'neoTregs' bezeichnet), wo sie eine wichtige Rolle bei der Förderung der adaptiven Immuntoleranz gegenüber kommensalen Hautmikroben spielen. Auch wurde kürzlich entdeckt, dass neoTregs die regelrechte Entwicklung der Haut unterstützen. Insbesondere wurde herausgefunden, dass eine vorübergehende Depletion von Tregs in neugeborenen Mäusen zu einer abnormen Anhäufung einer neuen Untergruppe von Stromazellen führt, welche Signalwege exprimieren, die an Typ 2 Immunreaktionen beteiligt sind (daher als "Typ 2 Stromazellen" oder "Typ 2 SC" bezeichnet). Gleichzeitig siedelt sich eine Population von Th2-Zellen in derselben Hautregion wie die Typ 2 SC an und persistiert lange nach der Depletion der neo-Tregs. Unsere Hypothese ist, dass eine neoTreg-Dysfunktion im jungen Alter zu einer abnormen Th2-Immunantwort im Erwachsenenalter führt, indem die Entstehung einer pathogenen Th2-Zellnische in der Haut begünstigt wird. Zudem weisen Menschen mit einem angeborenen Verlust von Tregs eine dysregulierte Th2-Immunantwort in der Haut auf und entwickeln eine schwere atopische Dermatitis (AD). Wir gehen daher davon aus, dass eine Treg-Dysfunktion im jungen Alter zur Entwicklung von AD beim Menschen beiträgt und dass die Proliferation von Tregs in der AD-Haut die Th2-Immunität bevorzugt unterdrückt. Um diese Hypothesen zu testen, haben wir folgende Ziele: 1) Die zellulären und molekularen Faktoren identifizieren, welche für die Entstehung und Aufrechterhaltung einer Th2-Zell-Nische in der Haut notwendig sind. 2) Aufklären, ob eine neoTreg-Dysfunktion in der frühen Kindheit zu atopischer Entzündung und abnormen Reaktionen gegenüber Mikroben im Erwachsenenalter prädisponiert. 3) Die Treg-Stromalzell-Th2-Achse bei AD-Patienten entschlüsseln und determinieren, ob die Treg-Augmentation die Th2-Immunität in der Haut von AD-Patienten inhibiert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael Rosenblum