Pathomechanismen der DONSON Mikrozephalie

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Stumm
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538215501

Primäre Mikrozephalie ist eine genetisch heterogene Erbkrankheit, die auf einer gestörten Hirnentwicklung ohne schwere Anomalien der Hirnarchitektur beruht. Sie ist durch einen bei der Geburt verminderten Kopfumfang gekennzeichnet und geht mit variablen intellektuellen Defiziten einher. Bei der Mikrozephalie betroffene Gene sind an verschiedenen Zellteilungsvorgängen beteiligt und zeigen einen partiellen oder vollständigen Funktionsverlust. Die Großhirnrinde ist hiervon besonders stark betroffen, weil sie den größten Teil des Gehirns ausmacht und sich neurale Stamm- und Progenitorzellen (NPCs) dort besonders effizient vermehren. Mikrozephalie wird häufig durch erhöhte Apoptose der NPCs erklärt. Kürzlich wurde erkannt, dass das DONSON-Protein eine Komponente des Replisoms ist und an der Initiation der DNA-Replikation sowie der Stabilisierung der Replikationsgabel beteiligt ist. Sein teilweiser Funktionsverlust, hervorgerufen durch Mutationen im DONSON-Gen, verursacht Mikrozephalie. Die Funktion des DONSON-Proteins wurde bisher nicht an NPCs untersucht. Ebenso sind die Pathomechanismen unerforscht, die in NPCs durch seinen teilweisen oder vollständigen Funktionsverlust ausgelöst werden. Dieses Vorhaben verwendet genetische Mausmodelle, die die Deletion des Donson-Gens in NPCs ermöglichen und einen DONSON Gendefekt nachbilden, der bei zwei Mikrozephaliefällen in Jena entdeckt wurde. Hiermit sollen Pathomechanismen der Mikrozephalie erforscht und Interventionsstrategien ausgelotet werden. Die Vorarbeiten weisen auf einen neuen Pathomechanismus der Mikrozephalie hin. Dieser wird durch einen partiellen, nicht aber einen vollständigen DONSON-Funktionsverlust ausgelöst. Vermutet wird, dass hierbei DNA-Schäden in wenigen NPCs zu einer p53-abhängigen Aktivierung des Notch1-Signalwegs in zahlreichen NPCs führen. Dies erhöht die symmetrische Teilung der NPCs und reduziert den neuronalen Output. Das Vorhaben klärt Pathomechanismen der DONSON-Mikrozephalie auf und fördert das Verständnis, wie kortikale NPCs auf gestörte DNA-Replikation reagieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen