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Projekt
Zielgerichtetes Vorgehen gegen aberrante Signaltransduktion um persistente MPN Zellen zu eradizieren
Antragsteller
Ashok Kumar Jayavelu, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517204983
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind chronische klonale Erkrankungen, die durch eine Überproduktion reifer hämatopoetischer Zellen gekennzeichnet sind. Zu dieser Gruppe gehören drei verschiedene klinische Entitäten: Polycythemia vera, Myelofibrose und essentielle Thrombozytämie. Bei der genomischen Charakterisierung von MPN-Patienten wurden Mutationen in Januskinase 2 (JAK2), Calreticulin (CALR) und Thrombopoietin-Rezeptor (MPL) als krankheitsauslösende Faktoren identifiziert. Bedeutende Fortschritte im Verständnis der Krankheitsbiologie, die Identifizierung von zusammenwirkenden genetischen Mutationen, die Erforschung der funktionellen Folgen der krankheitsauslösenden Faktoren, der Krankheitsmechanismus und die Entwicklung von JAK-Kinase-Inhibitoren bieten nun letztlich das Potenzial für Diagnose, Risikostratifizierung und Behandlung. Nichtsdestotrotz entwickelt sich unser Verständnis von MPNs ständig weiter. Die Integration von proteogenomischen Merkmalen kann neue Perspektiven eröffnen und funktionelle Aspekte der Signaltransduktion können nicht-genetische Prozesse aufdecken, die an der Entstehung der Krankheit beteiligt sind. In der klinischen Praxis hat die Verabreichung eines Jak-Inhibitors (z.B. Ruxolitinib) bei MPN-Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome, der Lebensqualität und des Gesamtüberlebens geführt und stellt somit eine Alternative zu Hydroxyharnstoff- oder Interferon-alpha-Behandlungen dar. Trotz der Wirksamkeit von Ruxolitinib ist es schwierig, die JAK2-mutierten Zellen in den Patienten vollständig zu eliminieren, da ein Klon krankheitsauslösender persistierender Zellen bestehen bleibt. Daher ist ein tieferes Verständnis der der Krankheit zugrundeliegenden Biologie unabdingbar, um potenzielle therapeutische Ziele für wirksamere Interventionen zu identifizieren. Um die nachgeschalteten Effektoren der mutierten Jak2-Kinase aufzudecken, die für die Persistenz von MPN verantwortlich sein könnten, haben wir eine eingehende massenspektrometrische (MS) Phosphoproteom-Untersuchung an Jak2-mutierten Zellen durchgeführt. Der funktionelle Phosphoproteom-Ansatz deckte auf, dass die Phosphorylierung eines Spleißfaktors in Jak2-mutierten Zellen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Arzneimittelpersistenz spielt. In diesem Antrag wollen wir den Umfang unserer Untersuchung über die Persistenz von Jak2-mutierten Zellen hinaus erweitern und alle relevanten Treibermutationen in MPNs erfassen. Auf diese Weise wollen wir die spezifischen Abhängigkeiten von Jak2-, Thrombopoietin-Rezeptor (Mpl)- und Calreticulin (Calr)-mutierten Zellen identifizieren und vergleichen. Folglich zielt diese Arbeit darauf ab, die durch diese Mutationen hervorgerufenen Schwachstellen zu identifizieren und zu behandeln, um gezielte therapeutische Strategien zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
