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FOR 5659:  TARGET-MPN: Zielgerichtetes Vorgehen gegen Krankheits-Persistenz und -Progression bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN)

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517204983
 
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind seltene bösartige Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen, von denen vor allem ältere Menschen betroffen sind, mit einer jährlichen Inzidenz von 1,5-2,5/100.000. Obwohl symptomatische Behandlungsansätze entwickelt wurden, ist die allogene Stammzelltransplantation bisher die einzige Therapie, mit der die bösartigen MPN-Erkrankungen kurativ behandelt werden können. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität bleibt diese Option jedoch einer Untergruppe von fitten Hochrisikopatienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien vorbehalten. Abgesehen von dieser aggressiven Behandlungsoption gibt es bislang keine effektive Therapie, die diese Krankheiten nachhaltig modifiziert oder das Fortschreiten der Krankheit (Progression) verhindert. Obwohl die Krankheitsdynamik und die Mutationslandschaft der MPN sehr detailliert definiert wurden, sind mehrere kritische Aspekte der Krankheitspersistenz und des Krankheitsverlaufs nach wie vor nicht ausreichend verstanden: (1) obwohl die Mutationslandschaft bei den verschiedenen MPN-Subtypen ähnlich zu sein scheint, unterscheiden sich funktionelle Abhängigkeiten und Vulnerabilitäten, (2) wie werden diese genetischen Aberrationen moduliert, um unterschiedliche Krankheitsphänotypen zu erzeugen, (3) welche Faktoren beeinflussen oder erzeugen funktionelle Abhängigkeiten und (4) was definiert und prädiziert das Fortschreiten der Krankheit über das Vorhandensein spezifischer genetischer Mutationen hinaus, insbesondere im Hinblick auf die transkriptionelle und epigenetische Regulation, die Signaltransduktion und die Zell-Zell-Interaktion. Das vorgeschlagene Konsortium wird sich daher auf Mechanismen und Moleküle fokussieren, die für die Krankheitspersistenz und -progression unabhängig vom klinischen Phänotyp wesentlich sind. Das übergeordnete Ziel dieser Forschungsgruppe ist es, molekulare Zielstrukturen zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren, um personalisierte Therapien zu entwickeln, die das Fortschreiten der Krankheit verhindern und schließlich die persistierenden MPN-Zellen eliminieren können. Mit Hilfe von Multiomics- und Einzelzell-Technologien (genomisches, epigenomisches, transkriptionelles und proteomisches Profiling) in primären murinen und humanen MPN-Proben, CRISPR-Cas9-basierten funktionellen Untersuchungen, Immunphänotypisierung und Mausmodellen (gentechnisch veränderte Stämme und Patient-derived Xenografts; PDX) wird diese Forschungsgruppe grundlegende Mechanismen der Krankheitspersistenz und -progression aufklären und funktionelle Abhängigkeiten für den translationalen therapeutischen Einsatz definieren. Die Forscher in diesem Konsortium haben bereits intensiv an verschiedenen Aspekten der MPN-Biologie zusammengearbeitet. Das gemeinsame Arbeitsprogramm wird zusätzliche Synergien durch ein Konsortium schaffen, das als Blaupause für phänotyp-diagnostische Ansätze bei anderen hämatopoetischen Krebsarten dienen kann.
DFG-Verfahren Forschungsgruppen
Internationaler Bezug Österreich

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