Charakterisierung der Auswirkungen von Entzündungssignalen auf die Persistenz von MPN-Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Jost
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517204983

Resistenz gegen programmierten Zelltod ist ein Kennzeichen maligner Transformation, das das Überleben von Zellen während der onkogenen Transformation sichert und häufig zu Therapieresistenz führt. Die bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) beobachtete Entzündungsreaktion ist ein kritisches Ereignis in der Pathophysiologie der MPN (Kleppe et al. 2015; Fleischman et al. 2011; Pronk et al. 2011; Koschmieder et al. 2016). Es bleibt jedoch unklar, welche zusätzlichen Entzündungskaskaden zum Fortschreiten und Fortbestehen der Erkrankung beitragen. Die regulierte Nekrose (Nekroptose), die durch die Rezeptor-interagierende Proteinkinase (RIPK) 1 und RIPK3 gesteuert wird, kontrolliert entscheidend die Integrität der myeloischen Zellen, Entzündungsreaktion sowie akute myeloische Leukämie (Yabal et al. 2014; Höckendorf et al. 2016; Jost und Höckendorf 2019). Veröffentlichte Daten und unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass MPN-Patienten erhöhte Werte an proinflammatorischen Zytokinen sowie eine erhöhte Expression von RIPK3 aufweisen (Dill et al. 2023). Diese Daten unterstützen eine direkte Beteiligung der Nekroptose am Fortschreiten der MPN und belegen, dass die entzündungsbedingte Proliferation/Überleben von MPN-Zellen einen Einfluss auf die Pathophysiologie der Krankheit hat. Daher zielt dieser Antrag darauf ab, aufzuklären, wie Nekroptose zur MPN beiträgt. Dieser Antrag wird daher die Rolle der Nekroptose-induzierten Entzündung bei Jak2V617F/+-mutierten MPN-Zellen aufklären, indem Differenzierung, Überleben und Proliferation von Jak2V617F/+-mutierten myeloischen Zellen mit oder ohne gestörter nekroptotischer Signalübertragung getestet werden. Dies wird unter Verwendung mononukleärer Jak2V617F/+ vav-Cre+ Ripk3-/- Knochenmarkzellen von Mäusen durchgeführt. Darüber hinaus werden wir das Zellüberlebens in vivo anhand von Jak2V617F/+ vav-Cre+-Mäusen mit oder ohne RIPK3-Expression in vivo im Krankheitsverlauf untersuchen. Und schließlich werden wir die MPN-Persistenz durch pharmakologische Hemmung des JAK2-Signals, des RIPK3-Signals oder beider in vivo unter Verwendung pharmakologischer Inhibitoren und gleichzeitiger Deletion von Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein (MLKL) analysieren. Zusammenfassend wird dieser Antrag den Beitrag von Nekroptose-induzierter Entzündung und Zelltod zur MPN untersuchen. Wir gehen davon aus, dass eine Hemmung Nekroptose-assoziierter Signale das Stammzellkompartiment wirksam unterdrücken kann, indem das entzündungsbedingte Fortschreiten der Krankheit gehemmt und dadurch die MPN-Aktivität und MPN-Persistenz blockiert wird. Zusätzlich wird erwartet, dass die kombinierte Hemmung von JAK2 und RIPK3 effektiv die Erkrankungsaktivität unterdrücken kann und das Langzeitüberleben von experimentellen Mäusen verbessert, wodurch die Grundlage für zukünftige klinische Translation geschaffen wird.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5659: TARGET-MPN: Zielgerichtetes Vorgehen gegen Krankheits-Persistenz und -Progression bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN)
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)