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Projekt
Schlechte Saat in schlechter Erde: Verständnis der Veränderungen des Transkriptionsfaktors NFE2 und seine Funktion in Stammzell-Biologie, MPN-Progression und seine Modifikation in der Knochenmark-Nische
Antragstellerin
Professorin Dr. Heike L. Pahl
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517204983
Meine Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass die Aktivität des Transkriptionsfaktors NFE2 bei den meisten MPN-Patienten verändert ist, entweder durch Überexpression des Wildtyp Proteins oder durch Mutationen. In Mausmodellen führt eine Veränderung der NFE2-Aktivität zu einem MPN-Phänotyp mit spontaner leukämischer Transformation, begleitet vom Erwerb AML-spezifischer chromosomaler Veränderungen und Mutationen. Unsere Daten zeigen, dass eine Änderung der NFE2-Aktivität in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) ausreicht, um sowohl einen MPN-Phänotyp zu induzieren, als auch den Erwerb zusätzlicher Mutationen zu fördern, welche eine leukämische Transformation verursachen. Die Rolle von NFE2 in der Homöostase hämatopoietischer Stammzellen wurde bisher nicht untersucht. NFE2 gilt als erythroider und megakaryozytärer Transkriptionsfaktor. Unsere unveröffentlichten Daten deuten jedoch darauf hin, dass NFE2 eine wichtige und bislang unerkannte Rolle in HSCs spielt. Wir postulieren daher, dass NFE2 eine zentrale, bisher unbekannte Rolle in der HSC-Homöostase einnimmt. Unser Modell beinhaltet jedoch eine weitere Ebene der Komplexität. Mäuse, die mit einer niedrigeren, aber dennoch tödlichen Dosis von 9 Gy bestrahlt wurden, überleben langfristig, wenn sie mit fetalen NFE2-ko-Leberzellen rekonstituiert werden, und zeigen nur leichte Störungen im Blutbild. Wir postulieren daher, dass die Auswirkung der NFE2-Deletion auf HSCs durch exogene Faktoren moduliert wird, die aus der Knochenmarksnische stammen. Umgekehrt haben wir auch beobachtet, dass die Transplantation von NFE2-ko-Zellen die Knochenmarknische deutlich verändert - die neoplastischen Zellen prägen ihre Umgebung. Basierend auf unseren Vorarbeiten werden wir daher in diesem Projekt drei Hypothesen untersuchen: Hypothese 1: Der Verlust von NFE2 verändert die HSC-Homöostase. Hypothese 2: Zusammensetzung und Integrität der Stammzellnische beeinflussen das NFE2-ko-HSC-Potenzial. Hypothese 3: NFE2-ko-HSCs verändern die Knochenmarknische. Nach Beendigung dieses Projektes werden wir eine neue Rolle von NFE2 in der HSC-Homöostase nachgewiesen haben. Wir werden die molekularen Mechanismen identifiziert haben, durch die veränderte NFE2-Spiegel die HSC-Pathophysiologie beeinflussen. Darüber hinaus werden wir die Rolle der Knochenmarknische bei der Modifizierung der Wirkung veränderter NFE2-Aktivität in HSCs beschrieben haben und so mechanistische Einblicke in die Interaktion zwischen BM und HSC und deren Beitrag zur Persistenz neoplastischer MPN-Zellen gewonnen haben. Unser langfristiges Ziel ist die Eradikation des neoplastischen MPN-Klons. Unser Projekt wird prä-klinische Daten und eine mechanistische Rationale für eine Therapie liefern, welche sowohl den MPN-Klon als auch die veränderte Knochenmarknische angreift, und dadurch die Chancen auf eine Eradikation erhöht.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
