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Projekt
Identifikation aberranter Chromatinstrukturen als therapeutische Angriffspunkte während der klonalen Evolution bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Frederik Damm; Dr. Florian Perner
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517204983
Klonale Evolution und Diversifizierung trägt maßgeblich zur Entwicklung von Therapieresistenzen und dem Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) bei. Es gibt zunehmend Hinweise, dass sowohl genetische als auch nicht-genetische Faktoren, wie z. B. aberrante Chromatinstrukturen, erheblich zur intratumoralen Heterogenität (ITH) bei-tragen. Während die Bedeutung der genetischen und nicht-genetischen ITH für die Krankheits-entstehung und das TherapieAnsprechen bei soliden Krebserkrankungen hinlänglich untersucht wurde, haben sich nur wenige Studien mit diesem wichtigen Thema bei MPN-Patienten befasst. In dem vorgelegten Projekt werden wir die ITH umfassend charakterisieren und untersuchen, wie eine aberrante epigenetische Regulation zur klonalen Diversifizierung und zum Fortschrei-ten der Erkrankung bei MPN beiträgt. Wir stellen die Hypothese auf, dass spezifische Chromatin-modifizierende Proteine, darunter der Menin-MLL1-Komplex sowie die Histon-Demethylase LSD1, für die Etablierung pathogener Genexpressionsprogramme in klonalen Subpopulationen von Blutzellen entscheidend sind. Basierend auf veröffentlichten Daten, sowie eigener Vorarbeiten spekulieren wir, dass eine Behandlung mit potenten und selektiven Inhibitoren dieser Chromatin-modifizierenden Proteine die aberrante Chromatinstruktur und Genexpressionsmuster selektiv umkehren und die pathogenen MPN Klone in Xenotransplantations-Modellen angreifen kann. Zu diesem Zweck werden wir uns mit drei Forschungsschwerpunkten befassen: i) der Rekonstruktion der Abstammungshierarchie und klonalen Heterogenität bei Hochrisiko-MPN, ii) der Definition von Zellfraktions-spezifischen Transkriptionssignaturen und Chromatinzugänglichkeitsmustern während des Krankheitsverlaufs bei MPN und iii) der Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit von Chromatin-modifizierenden Therapien in Xenograft-Modellen von Hoch-risiko-MPN. Eine Vielzahl hochinnovativer und moderner Technologien wie der Einzelzell-DNA-Genotypisierung, Genomsequenzierung und ATAC-seq werden dabei mit entsprechenden In vitro- und In vivo-Modellen kombiniert. Das Projekt wird in hohem Maße von der engen Kooperation innerhalb des gesamten Konsortiums sowie der MPN-BioRegistry-Biobank der Deutschen Studiengruppe (GSG) profitieren. Die erhobenen Daten werden innerhalb des Konsortiums zugänglich gemacht und ausgetauscht, um Synergien zwischen den Projekten weiter zu fördern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
