Charakterisierung von (tumoralen) Autoantigenen beim kindlichen paraneoplastischen Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom: Struktur-Funktions-Beziehungen und Mechanismus der Pathogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das kindliche Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS) ist eine autoimmunologische Erkrankung beim Kind, die in etwa 50% der Fälle im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms (PNS) mit einem kindlichen Tumor, fast immer einem Neuroblastom, assoziiert ist. Während beim adulten PNS diagnostisch und pathogenetisch relevante Autoantikörper zumindest in einem Teil der Patienten charakterisiert wurden, konnten bisher keine pathomechanistisch relevanten Autoantigene beim kindlichen OMS identifiziert werden. In der letzten Förderperiode konnten wir funktionell wirksame Autoantikörper gegen Zelloberflächenstrukturen von Neuroblastom- und Kleinhirnzellen nachweisen. In der jetzigen Förderperiode konnten wir zeigen, dass die von uns identifizierten Oberflächen-Autoantikörper spezifisch den ERK-1/2 pathway, nicht jedoch den p38 MAPKinase pathway aktivieren. Eine B-Zell-Dominanz des Immunprozesses bei OMS war bereits durch die gute gute Wirksamkeit von Rituximab als B-Zell-Antikörper in der Therapie des OMS vermutet worden. Wir konnten nicht nur durch den Nachweis einer intrathekalen Produktion des B- Zell-aktivierenden Faktors BAFF bei OMS nachweisen. Vielmehr konnten wir in einer Kooperation mit V. Pistoia und L. Raffaghello, Gaslini Institut Genua, Italien, nachweisen, dass Neuroblastomzellen in der Lage sind, B-Zell-aktivierende Faktoren zu bilden und freizusetzen, was die aktiven B-Lymphfollikel in diesen Tumoren erklärt. Ein weiterer Schwerpunkt der Untersuchungen liegt in der Beantwortung der Frage, wie die antitumorale Immunantwort im Neuroblastom generiert wird. Hier konnten wir zeigen, dass in einem proinflammatorischen Milieu Neuroblastomzellen die Fähigkeit zur Expression von MHC I wiedererlangen und somit immunogen werden. Weiterhin sahen wir, dass die Bindung von Autoantikörpern an diese Zellen zu einer vermehrten Antikörper-abhängigen Zytotoxizität von NZ-Zellen auf Neuroblastomzellen führt. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Induktion von MHC I Moleküle, welche eine Voraussetzung für die Erkennung von Zellen durch zytotoxische T-Zellen darstellt, durch proinflammatorische Zytokine wieder induziert werden kann. Allerdings wird dadurch die Wirkung der NK-Zell-abhängigen Zytotoxizität vermindert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Intravenous immunoglobulin inhibits BAFF production in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy - a new mechanism of action? J Neuroimmunol 2013; 256: 84-90
Bick S, Tschernatsch M, Karg A, Fuehlhuber V, Trenczek TE, Faltermeier K, Hackstein H, Kaps M, Blaes F
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Paraneoplastic brain stem encephalitis. Curr Treatment Options in Neurol 2013; 15: 201-209
Blaes F
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Role of BAFF in Opsoclonus-Myoclonus Syndrome, a bridge between cancer and autoimmunity. J Leucoc Biol 2013; 94: 183-191
Raffaghelo L, Fühlhuber V, Bianchi G, Conte M, Blaes F, Gambini C, Pistoia V
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Autoantibody-mediated cytotoxicity in paediatric opsoclonus-myoclonus syndrome is dependent on ERK-1/2 phosphorylation. J Neuroimmunol 2015; 289: 182-186
Fühlhuber V, Bick S, Tschernatsch M, Dharmalingam B, Kaps M, Preissner KT, Blaes F
