2,3-Bisphosphoglycerat Mutase, ein renoprotektiver Faktor

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Fähling; Professor Dr. Christian Rosenberger
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538820275

Die 2,3-Bisphosphoglycerat Mutase (BPGM) generiert 2,3-BPG, welches als allosterischer Effektor am Hämoglobin wirkt und die Abgabefähigkeit von Sauerstoff an das Gewebe fördert. Funktionell wurde BPGM bisher ausschließlich in Erythrozyten beschrieben. Wir zeigen, dass BPGM konstitutiv im distalen Nephron der Niere lokalisiert und unter verschiedenen Stressbedingungen verstärkt exprimiert wird. So kann eine Hochregulation der BPGM Expression unter in vitro Bedingungen durch den Transkriptionsfaktor NFAT5, sowie Hypoxie und osmotischem Stress, als auch in vivo im durch Rhabdomyolyse induziertem akuten Nierenversagen (ANV) und in einem Diabetes-Modell gezeigt werden. Funktionell hemmt BPGM die Glykolyse wodurch Glukose für den Pentose-Phosphat-Signalweg bereitgestellt wird, welcher wichtig für den anti-oxidativen Stoffwechsel ist. In einem Mausmodell mit induzierbarem, tubulus-spezifischem Bpgm Knockout, zeigen sich 4 Tage nach Auslösung des Knockouts Veränderungen in proximalen Tubuli. Dazu gehört neben dem Verlust des Bürstensaumes auch ein erhöhtes Niveau von KIM-1 und NGAL, beides bekannte ANV-Marker. Wir zeigen, dass Advanced Glycation End Products (AGEs) durch den Bpgm Knockout verstärkt gebildet werden. AGEs und die mit ihnen interagierenden Rezeptoren, stellen interessante Kandidaten für den tubulären Signalaustausch dar. Weiterhin konnten wir nach Auslösung des Bpgm Knockouts feststellen, dass die tubulären Schäden bis etwa 8 Tagen sichtbar sind und sich nach 16 Tagen abschwächen. Das renale Transkriptom ist jedoch deutlich verändert bzw. adaptiert, wodurch die Zellen entweder empfindlicher oder resistenter gegenüber einem ANV sein können. Insgesamt zeigen unsere Daten, dass die BPGM bei der diabetischen Nierenschädigung eine entscheidende Schutzfunktion einnehmen sollte. Wir gehen davon aus, dass dieses Risiko vom Niveau der BPGM Expression abhängt und sich auch dadurch beeinflussen lässt. In diesem Projekt sollen drei Hauptziele verfolgt werden: 1) Die Aufklärung der räumlich und zeitlich aufgelösten Veränderung der Genexpression mit Hilfe von Einzel-Zell-Sequenzierung im Bpgm Knockout. Es soll ein Zelltyp-bezogener transkriptomischer Atlas während der Schädigung und Adaptation der Nierenzellen erstellt und die Rolle der AGEs als Signaltransmitter aufgeklärt werden. 2) Die Untersuchung der Auswirkung der durch den Bpgm Knockout adaptierten Genexpression auf Stress und der Einfluss des Bpgm Knockouts im experimentellen Typ 1 Diabetes. 3) Die Beeinflussung der BPGM Expression durch Pharmaka (Diuretika, Thiazide, Mineralkortikoid-Rezeptor Antagonisten) und Ernährung zum Schutz der Niere im Typ 2 Diabetes Modell. In diesem Projekt sollen unsere bisherigen Erkenntnisse zur zellulären Funktion und Regulation der BPGM auf klinisch relevante in vivo Modelle zur Nierenschädigung angewendet werden. Wir hoffen, neue therapeutische Ansätze zum Schutz der Niere durch BPGM aufzeigen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen