Entschlüsseln multivalenter Wechselwirkungen in der Präsynapse (R15#)

• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464588647

Die Signalweiterleitung zwischen Neuronen findet an speziell ausgebildeten Kontaktstellen, den sogenannten Synapsen, statt. Die erfolgreiche Weiterleitung der Signale erfordert die Organisation der Synapse in funktionelle Kompartimente, nämlich den Reservepool synaptischer Vesikel und die aktive Zone auf Seiten der Präsynapse und die postsynaptische Dichte auf Seiten des postsynaptischen Neurons. Von besonderer Bedeutung ist die Erkenntnis, dass diese Kompartimente nicht in Gänze von einer Phospholipidmembran umschlossen sind, sondern vielmehr membranlose Kompartimente, welche sich aus einem bestimmten Satz an Proteinen bilden, darstellen. In der aktiven Zone werden synaptische Vesikel an die Plasmamembran gebunden und in einem aktivierten Zustand gehalten, bis ein Aktionspotenzial eintrifft. Die aktive Zone setzt sich aus verschiedenen Gerüstproteinen, einschließlich den Proteinen RIM, RIM-BP, Munc-13, ELKS und -Liprinen, zusammen. Für einige dieser Gerüstproteine wurde die Ausbildung von Kondensaten und die Anreicherung spannungsgesteuerter Calciumkanäle oder sogar synaptischer Vesikel in den Kondensaten beschrieben. Quantitative und mechanistische Einblicke in die Ausbildung synaptischer Kondensate im Allgemeinen und der aktiven Zone im Speziellen sind bisher jedoch ausgeblieben. Deshalb planen wir in diesem Forschungsprojekt die Architektur der aktiven Zone zu entschlüsseln und das Phasenverhalten spezifischer Gerüstproteine genauer zu untersuchen, und so multivalente Wechselwirkungen in den Vordergrund zu heben. Im Speziellen planen wir durch die Verknüpfung experimenteller und computergestützter Ansätze ein grob-körniges (coarse-grained) Modell der aktiven Zone zu erstellen und durch Phasendiagramme spezifischer Kombinationen von Proteinen ihren Beitrag zur Kondensatbildung zu beschreiben. Wir wollen dann funktionelle Proteine in dieses Modell miteinbeziehen und die Auswirkungen der Phasentrennung auf das Binden der Vesikel untersuchen. Unsere Forschungsergebnisse sollen so den Weg bereiten, die Bewegungen der synaptischen Vesikel in der Präsynapse zu verfolgen und zu verstehen, wie dieser Vorgang durch dynamische Wechselwirkungen der Proteine ermöglicht wird. Wir werden folglich zum Verständnis der Ausbildung von Kompartimenten in der Synapse und, in einem größeren Kontext, der funktionellen Rolle multivalenter Wechselwirkungen in komplex ablaufenden Prozessen wie der Signalweiterleitung beitragen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1551: Polymerkonzepte zum Verstehen zellulärer Funktionen
• Antragstellende Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
• Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter: Jasper Michels, Ph.D.; Professorin Dr. Carla Schmidt