Verwendung einer gehirnweiten neuronalen Bildgebung mit zellulärer Auflösung zur Entdeckung von Prinzipien der Modulation von Neuronen-Aktivität durch Mikroglia

• Antragstellerin: Dr. Francesca Logiacco, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538928297

Mikroglia, die immunologischen Zellen im Gehirn, sind von Natur aus äußerst dynamisch. Zusätzlich zu ihrer Immunkompetenz spielen sie eine unerwartete Rolle in der Modulation neuronaler Aktivität. Aktuelle Daten aus dem Labor von Prof. Schaefer und anderen haben enthüllt, dass Mikroglia möglicherweise Veränderungen in der Aktivität benachbarter Neuronen wahrnehmen können und so eine negative Rückkopplung der synaptischen Übertragung initiieren. Dadurch schützen sie das Gehirn vor übermäßiger neuronaler Aktivierung. Diese interneuronale Funktion rückt Mikroglia in den Mittelpunkt der Modulation neuronaler Aktivität. Prof. Schaefer’s Labor hat gezeigt, dass die Depletion von Mikroglia zu einer erhöhten synchronisierten Grundaktivität der Striatum-Neuronen und zu verstärkten neuronalen Reaktionen auf verschiedene Neurostimulanzien führt, was letztlich zu einer erhöhten Anfälligkeit für Krampfanfälle bei Mäusen führt. Ein abnormaler Anstieg der neuronalen Aktivität wurde auch im visuellen Kortex von Mikroglia-defizienten Mäusen oder im Barrel-Kortex von Mäusen mit abgeschalteten mikroglialen Gi-Signalen beobachtet. Um diese neuartige Funktion der Mikroglia zu untersuchen, ob die durch Mikroglia vermittelte negative Rückkopplung der neuronalen Aktivität und synaptischen Übertragung regionsabhängig ist oder ob sie sich während des spontanen Mausverhaltens gehirnweit auf ein großes Netzwerk erstreckt. Zweitens werde ich den Einfluss von Mikroglia auf stimuliinduzierte neuronale Aktivität untersuchen, um mögliche Variationen in der Mikroglia-Modulation neuronaler Dynamik hinsichtlich stimuli-korrelierter und -unkorrelierter kortikaler Bereiche zu überwachen. Werde ich mich darauf konzentrieren, die Mechanismen zu entschlüsseln, mit denen Mikroglia synaptische Aktivierung wahrnehmen und negativ rückkoppeln. Prof. Schaefer’s Labor hat festgestellt, dass Mikroglia die aktivitätsabhängige neuronale ATP-Freisetzung an der Synapse wahrnehmen und mithilfe von CD39- und CD73-Ektonukleasen ATP rasch in Adenosin umwandeln können, ein wirksames Neurodämpfungsmittel. Um die Mechanismen der Mikroglia-Modulation der neuronalen Übertragung zu definieren, schlage ich vor, zuerst Mikroglia als Quelle des neuroinhibitorischen Adenosins zu untersuchen. Diese Studie könnte unser Verständnis für die Rolle der Mikroglia bei aktivitätsabhängigen Schwankungen der Adenosinspiegel im Gehirn vertiefen. Die neuartige, gehirnweite Bildgebungstechnik mit zellulärer Auflösung, entwickelt im Labor von Prof. Vaziri, wird verwendet, um neuronale Kalziumereignisse an lebenden Mäusen vor und nach der Mikroglia-Depletion aufzuzeichnen, sowohl während spontanem Verhalten als auch bei stimuli-induziertem Verhalten. Um die adenosinabhängige Modulation synaptischer Effizienz zu bestätigen, werde ich diese Mäuse weiterhin mit CD39- und A1R-defizienten Mauslinien kreuzen. Diese Studie könnte enthüllen, wie Mikroglia neuronale Aktivität, Adenosin-Dynamik und zugehörige Hirnfunktionen beeinflussen

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Alipasha Vaziri, Ph.D.