Mechanismen der durch Antioxidantien und TCDD induzierbaren Isoformen der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und deren Funktion

• Antragsteller: Dr. Peter Münzel
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5390620

UDP-Glucuronosyltransferasen spielen zusammen mit GlutathionS-Transferasen und Chinon-Oxidoreduktasen eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Chinon/Chinol-Redoxzyklen, die zu oxidativem Stress in Zellen führen. Die genannten Enzyme werden durch Antioxidantien induziert, wodurch die antioxidative Abwehr der Zellen gesteigert wird. Im Falle der Glutathion-STransferase GSTYa und der Chinon-Oxidoreduktion NQO1 von Ratte und Mensch wurde ein neuartiger, durch Antioxidantien aktivierter Trankriptionsmechanismus charakterisiert, an dem die Jun/Fos-Proteine Nrf1, Nrf2 und c-Jun beteiligt sind, die an Antioxidantien-responsive Elemente (ARE) in der Enhancer-PromotorRegion der DNA der induzierbaren Enzyme binden. Für die UGTIsoformen UGT1A6 und UGT2B7 haben vorangehende Arbeiten gezeigt, daß sie in der menschlichen Colonkarzinomzellinie Caco-2 durch phenolische Antioxidantien induziert werden. Der zugrundeliegende Induktionsmechanismus ist jedoch noch unbekannt. Zur Aufklärung sind folgende Studien vorgesehen: a) Durch Transfektionsstudien von Reportergenkonstrukten und Deletionsmutanten der Enhancer/Promotor-Region der UGT1A6 und UGT2B7 in Caco-2Zellen sollen die für die Induktion verantwortlichen DNA-Domänen identifiziert werden. b) Durch Gelshift-Analysen sollen die beteiligten Transkriptionsfaktoren identifiziert und die redoxsensitiven Proteine charakterisiert werden. c) Zur Überprüfung der Wirksamkeit des Antioxidantienprogramms soll die Verhinderung von DNA-Addukten des Benzpyren nach Behandlung von Caco-2Zellen mit Antioxidantien untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Karl Walter Bock