Wechselwirkungen zwischen Thrombospondin-1 und der Proliferation von Blasenepithelzellen bei Harnwegsinfektionen während chronischer lymphatischer Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Robert Engel
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539301313

Die Proliferation von Harnblasenepithelzellen (BEC) während einer Harnwegsinfektion (UTI) ist ein wichtiger Mechanismus zur Aufrechterhaltung der physischen Barriere nach einem durch hämolytische uropathogene E.coli (UPEC) verursachten Urothelverlust und urothelialer Exfoliation. Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), der häufigsten Form von Leukämie, sind anfällig für durch UPEC ausgelöste UTI. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass die Infiltration von CLL-Zellen in die Harnblase mit einer verminderten Proliferation von BEC bei Harnwegsinfektionen und einer erhöhten Infektionsstärke einhergeht. Mithilfe modernster Massenspektrometrie und Mikroskopie fanden wir heraus, dass die Produktion von Thrombospondin-1 (TSP1), ein essentielles Molekül für die Sekretion von Tumorwachstumsfaktor b (TGF-b) aus dem Latenz-assoziierten Peptid (LAP), bei CLL stark reduziert war. Zuvor wurde gezeigt, dass die TGF-b-Achse die Proliferation des Urothels anregt, was darauf hindeutet, dass eine verringerte TSP1-abhängige Sekretion von reifem TGF-b bei CLL die Proliferation des Urothels bei Harnwegsinfektionen vermindern könnte und zu einer stärkeren Infektion führt. Um die Mechanismen der veränderten TSP1 Expression und der urothelialen Proliferation bei CLL und UTI zu untersuchen, werden in dieser Studie die folgenden Ziele verfolgt: 1. Charakterisierung der zellulären und molekularen Veränderungen in der Mikroumgebung des Gewebes bei UTI und CLL. 2. Untersuchung der proteomischen Veränderungen der BEC bei UTI und CLL. 3. Analyse des Mechanismus der BEC Proliferation in einem In-vitro Modell 4. Bewertung der Auswirkungen von TSP1 auf die Proliferation von BEC in vivo und therapeutische Wiederherstellung des TSP1 Spiegels und der BEC Proliferation bei CLL zur Reduzierung der bakteriellen Belastung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen