Aufklärung der Mechanismen und therapeutischen Ziele des Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis im metastasierten Kolorektalkarzinom

• Antragsteller: Dr. Rene-Filip Jackstadt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539308505

Das metastasierende kolorektale Karzinom (KRK) gehört zu den weltweit höchsten krebsbedingten Todesursachen (weltweit 1,1 Millionen prognostizierte Todesfälle). Daher sind verbesserte klinische Interventionsstrategien dringend erforderlich. Das Fortschreiten der Krankheit und die schlechte Prognose des KRK sind oft mit einer systemischen Entzündung verbunden. Patientendaten zeigen, dass ein besonders hohes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) im Blutkreislauf ein aussagekräftiger prognostischer Marker ist um Patienten mit schlechter Prognose zu identifizieren. Wir vermuten, dass diese tumorinduzierten systemischen Entzündungen an der Bildung eines immunsuppressiven Mikromilieus in der prämetastasierten Nische beteiligt sein könnten. Das derzeitige Wissen über die funktionelle Rolle der systemischen Entzündung beim metastasierenden KRK und die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch begrenzt. Basierend auf unseren Daten stellen wir die Hypothese auf, dass die epitheliale Notch1-Signalkaskade, ein starker Treiber der Metastasierung, die Expression von CXCL12 in Primärtumoren steuert. Dies wiederum verursacht eine systemische Entzündung durch Freisetzung von CXCR4-positiven Neutrophilen aus dem Knochenmark. Wir vermuten, dass dieses NLR durch eine systemische Entzündung die Metastasierung erleichtern kann und stellt somit ein pharmakologisch umsetzbares Ziel dar. Darum ist das Ziel dieses Projektes die zellulären und molekularen Mechanismen der systemischen Entzündung, die durch die Notch1-CXCL12-CXCR4-Achse gesteuert wird, funktionell zu charakterisieren und die Bedeutung dieses Prozesses für die Metastasierung aufzuklären. Dabei versprechen wir uns, dass wir neue Therapiestrategien basierend auf dem klinisch leicht nachweisbaren NLR entwickeln können. Dies wird durch den Einsatz verschiedener immunkompetenter Mausmodelle die auf dem neuesten Stand der Technik sind und frischem oder archiviertem Patientenmaterial erreicht. In einem therapeutischen Ansatz werden wir durch pharmakologische Inhibition der Notch1-CXCL12-CXCR4-Achse die Funktion von immunsuppressiven Neutrophilen in kombinatorischen Behandlungen mit Immun-Checkpoint-Hemmung untersuchen. Dazu verwenden wir humanrelevante Mausmodelle die Tumoren mit schlechter Prognose und hohem NLR aufzeigen verwenden. Zusammengefasst, werden uns diese Arbeiten erlauben eine einfach umsetzbare prognostische Strategie mit einer maßgeschneiderten Therapie zu verknüpfen um schlussendlich das Überleben von Patienten mit metastasiertem KRK zu verlängern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen