Der Einfluss des Raphe Nucleus und Serotonin auf Progression und Neurokognition im Diffus-intrinsischen Ponsgliom

• Antragsteller: Dr. Richard Drexler
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539349120

Dieses Projekt untersucht die Auswirkungen serotonerger Neurone und des Neurotransmitters Serotonin auf die Pathobiologie, Progression und Neurokognition des diffus-intrinsischen Ponsglioms (DIPG). Serotonin ist der am weitesten verbreitete Neuromodulator im Gehirn und moduliert ein breites Spektrum an physiologischen und verhaltensbezogenen Funktionen. Alle serotonergen Neuronen befinden sich in Hirnstammkernen und projizieren von dort ausgehend ins Gehirn. Hierbei ist der Raphe Nucleus - in der Mittellinie des Hirnstamms gelegen in unmittelbarer Nähe zum Ursprung des DIPG - von besonderer Bedeutung, da er 35 % der ~26.0000 serotoninproduzierenden Neuronen im Gehirn der Maus enthält und jüngste Studien Cluster mit spezifischen Funktionen innerhalb des Nucleus raphe definieren konnten. DIPG wird nicht nur von Neuronen beeinflusst, sondern beeinflusst auch umgekehrt die neuronale Funktion. Angesichts der Rolle serotonerger Neuronen bei epileptischen Anfällen, Angstzuständen und Depressionen ist der mögliche Einfluss serotonerger Neuron-Tumor-Interaktionen auf tumorassoziierte Depression und Neurokognition bei Kindern mit DIPG ebenfalls von großem Interesse. Meine Forschung wird Aufschluss darüber geben, wie das serotonerge System an der Tumorprogression und einer reduzierten Neurokognition bei Kindern mit DIPG beteiligt ist. In Vorstudien haben wir festgestellt, dass menschliche DIPG-Zellen Gene für Serotoninrezeptor-Untereinheiten exprimieren und dass Serotonin die Proliferation von DIPG-Zellen in vitro fördert. Wir werden nun unsere von Patienten stammenden DIPG-Tiermodelle und Kulturen mit den „state of the art“ Methoden kombinieren, um das serotonerge System bei DIPG in vivo zu untersuchen. Durch optogenetische Stimulation der serotonergen neuronalen Aktivität in Mäusen, bei denen ein DIPG-Allografting im Pons oder im Cortex durchgeführt wird, werden wir den Einfluss der serotonergen neuronalen Aktivität auf das Fortschreiten des DIPG untersuchen und die Migration sowie Invasion der Tumorzellen und das Überleben der Mäuse untersuchen. Wir werden weitergehend definieren, welche Unterregionen des Raphe-Kerns (z. B. der dorsale Raphe-Kern) eine vorherrschende Rolle bei der Förderung des Tumorwachstums spielen könnten. Umgekehrt werden wir feststellen, welche Komponenten der serotonergen Circuits durch den Tumor beeinflusst werden können. Darüber hinaus werden wir untersuchen, welche serotonergen Neuronen auf Tumorzellen projizieren und eine mögliche Ko-Expression von Neurotransmittern wie Glutamat identifizieren. Mit Hilfe der Elektronenmikroskopie und der Patch-Clamp-Elektrophysiologie werden wir die Möglichkeit serotonerger Neuron-zu-Gliom-Synapsen bei DIPG untersuchen. Nachdem wir die Rolle des serotonergen Systems und die ihm zugrunde liegenden Mechanismen bei DIPG näher beleuchtet haben, werden wir Serontonin-Antagonisten als potenzielle Therapeutika für DIPG testen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Michelle Monje-Deisseroth, Ph.D.