Die schwere Kette des Inter-alpha-Trypsin-Inhibitors 3 als Biomarker für Neuromuskuläre Erkrankungen: Validierung, Spezifität und Mechanistisches Interaktom

• Antragstellerin: Dr. Christina Barbara Menskes
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539363086

Die schwere Kette des Inter-alpha-Trypsin-Inhibitors 3 (ITIH3) ist ein Serinproteaseinhibitor und enthält mehrere komplementbindende Domänen, die die frühe Phase der Komplementaktivierung hemmen und so komplementbedingte Organschäden abmildern. Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische, durch Antikörper (Ak) vermittelte Autoimmunerkrankung, die die neuromuskuläre synaptische Übertragung stört. In einer vorangegangenen Studie haben wir bei 114 anti-Acetylcholin Rezeptor (AChR)-Ak-positiven MG-Patienten ein umfassendes Proteom-Profiling ihrer Serumproben mittels Massenspektrometrie durchgeführt. Die Analyse des Serumproteoms in Kombination mit Machine Learning (ML) identifizierte ITIH3 als Serumbiomarker, der die Krankheitsaktivität widerspiegelt. Der vorliegende Projektvorschlag befasst sich mit der Validierung (Arbeitspaket (WP) I), der Spezifität (WP II) und dem mechanistischen Interaktom von ITIH3 (WP III) mittels Massenspektrometrie-basierter Proteomik und ML-basierter Analyse-Pipelines. Zur Validierung der vorangegangenen Proteomstudie werden wir die ITIH3-Expression in einer unabhängigen Kohorte mit einem longitudinalen Follow-up nach 12 Monaten analysieren (WP I). Über MG hinaus, werden wir die Krankheitsspezifität der ITIH3-Expression bei neuromuskulären Erkrankungen untersuchen (WP II). Zu diesem Zweck werden wir die Proteomanalysen bei der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP) als präsynaptische Autoimmunerkrankung im Gegensatz zur idiopathischen inflammatorischen Myopathie (IIM) als prototypische postsynaptische Autoimmunerkrankung durchführen. Wir werden sowohl spezifisch exprimierte als auch sich überschneidende Proteinprofile studieren, um die molekularen Charakteristika jeder dieser Krankheiten (MG, CIDP, IIM) über die ITIH3-Expression hinaus weiter zu entschlüsseln. Um ein besseres mechanistisches Verständnis zu erlangen, werden wir das Up- und Downstream-Interaktom von ITIH3 mit Hilfe der BioPlex-Pipeline des Gygi-Labors (WP III) untersuchen. Das Protein-Protein Interaktom könnte therapeutisch adressierbare Zielproteine bei aktiven Autoimmunerkrankungen der neuromuskulären Achse aufzeigen. Zusammenfassend schlagen wir ITIH3 als Biomarker bei MG vor, der Informationen über die Krankheitsaktivität liefert, was die Therapieentscheidung und -evaluation erleichtern kann. Über die MG hinaus wird der diagnostische Wert von ITIH3 bei zwei prototypischen neurologischen Erkrankungen, nämlich CIDP und IIM, untersucht. Für dieses Vorhaben bietet das Gygi-Labor eine einzigartige Kombination von Massenspektrometrie-basierter High-End-Proteomik mit hervorragenden Analyse-Softwares und -Pipelines. Das Walter-Benjamin-Programm würde mir die Möglichkeit geben, meine Expertise in proteomischen Methoden weiter auszubauen und wäre ein wichtiger Karriereschritt in Richtung Habilitation und Aufbau einer eigenen Nachwuchsgruppe in Düsseldorf nach meiner Rückkehr.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Steven P. Gygi