Die Bedeutung der Expression der Metalloproteinaseinhibitoren TIMP-1, -2 und -3 für Apoptoseinduktion und Proliferationsaktivität des Nierenzellkarzinoms

• Antragsteller: Dr. Alexander Kugler
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5393972

Matrixmetalloproteinasen (MMP) und ihre spezifischen Inhibitoren (TIMP) spielen in der Remodellierung der Extrazellulärmatrix maligner Tumore eine wesentliche Rolle. Neben direkten proteaseinhibitorischen Funktionen beeinflussen TIMP nach neueren Ergebnissen das Proliferationsverhalten und die Reagibilität nicht-neoplastischer und neoplastisch-transformierter Zellen auf apoptotische Stimuli. Mittels exogen zugeführten TIMP-1 und -2 soll der Einfluß auf Apoptoseinduktion und Proliferation in Zellinien mit niedriger TIMP-1/-2-Expression in vitro analysiert werden. Parallel werden Mechanismen, die zur Herabregulation von TIMP-3 in den Nierenzellkarzinomzellen führen, sowie die Funktion von TIMP-3 für Apoptoseinduktion und Proliferation durch den Vergleich TIMP-3-defizienter Zellinien mit der TIMP3-exprimierenden Zellinie untersucht. Neben in-vitro-Experimenten soll das Modell der orthotopen Tumorzelltransplantation im athymischen Mäusen angewendet werden. Durch Transfektion von Nierenkarzinomzellen soll eine transiente TIMP-3-Überexpression induziert werden und in vitro der Einfluß von TIMP-3 auf Apoptose, Proliferation und Invasionsverhalten in vitro und in vivo untersucht werden. Wir erwarten durch die Kombination von in vitro-Analyse und Tumorzelltransplantation Erkenntnisse über die Expression und Funktion von TIMP im Nierenzellkarzinom, die über die bisher beschriebene Hemmung von MMP hinausgehen und möglicherweise einen gentechnischen Ansatz für die Therapie des Nierenzellkarzinoms darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Bernhard Hemmerlein