Regulation der Elongationsphase der Transkription durch das Kondensat-bildende BET Protein BRD4

• Antragsteller: Dr. Andreas Mayer
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539611427

Die Elongationsphase der RNA Polymerase II (Pol II) vermittelten Transkription ist eine zentrale Kontrollstelle bei der Steuerung der Genexpression in vielzelligen Organismen. Ein maßgeblicher Kontrollpunkt befindet sich dabei in der frühen Elongationsphase, im sogenannten „Promoter-proximalen“ Bereich von Genen, noch bevor die Pol II in den produktiven Elongationsmodus übergehen und eine RNA bilden kann. Frühere Studien konnten mehrere Faktoren identifizieren, die eine mögliche Rolle bei der Regulation der Transkriptionselongation spielen. Unter diesen Faktoren ist auch der zur BET Proteinfamilie gehörende Faktor BRD4. BRD4 kann biomolekulare Kondensate im Zellkern von Säugerzellen bilden und ist in einer Vielzahl von menschlichen Erkrankungen beteiligt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass ein schneller und zielgenauer Verlust von BRD4 in menschlichen Zellen unverzüglich zu einem Stopp in der Elongation führt, gepaart mit einem Akkumulieren der Pol II im Promoter-proximalen Bereich der meisten Gene. Unsere Forschungsarbeit hat zudem gezeigt, dass BRD4 für die Bindung eines weiteren zentralen Elongationsfaktors, dem PAF1 Komplex, an die Pol II während des Elongationskontrollpunkts von Genen erforderlich ist. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen damit, dass BRD4 eine generelle und positive Bedeutung für die Elongation und damit der Bildung naszierender RNA hat. Ziel dieses Projekts ist es die spezifische und direkte Funktion von BRD4 in der Regulation der Transkriptionselongation im natürlichen Chromatin-Umfeld im Zellkern von menschlichen Zellen im Detail aufzuklären. Ein weiteres Projektziel ist zu verstehen inwieweit BRD4 Kondensate eine Rolle bei der Elongation spielen. Zur Verwirklichung dieser Ziele und um neue generelle Einblicke in die grundlegenden Mechanismen der Transkriptionsregulation in menschlichen Zellen zu erhalten, kommen hochauflösende Methoden der Funktionellen Multiomik zusammen mit hochauflösender Fluoreszenz-Mikroskopie zum Einsatz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen