Die Bedeutung der lokalen Regulation der Interferon-Signalwege von Zellen der angeborenen Immunität in der Leber
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Zellen des angeborenen Immunsystems (innate immunity) in der Leber spielen eine wichtige Rolle bei der erfolgreichen Abwehr von Infektionen mit hepatotropen Viren. Hierbei sind u.a. das toll-like Rezeptor (TLR) System, Interferone (IFN) und die von ihnen induzierten Interferon-stimulierten Gene (ISG) von zentraler Bedeutung. Der chronische Verlauf der Infektion und vor allem das Nichtansprechen von Hepatitis C (HCV) Patienten auf die Standardtherapie ist mit einer starken Hochregulation von verschiedenen ISGs in der Leber assoziiert. Dies erscheint zuerst einmal paradox, da die kontinuierliche IFN-Antwort in der Leber die Replikation des Virus verhindern sollte. Des Weiteren sollten diese hohe Expression der Interferone und der von ihnen induzierten Gene, wegen der Ausweichstrategien des Virus, die das angeborene Immunsystem unterlaufen, gar nicht erst entstehen. Mit dem hier abgeschlossenen Projekt waren wir in der Lage die Bedeutung der Hepatozyten und der nicht-parenchymatösen Zellenfür die lokale Abwehr der HCV Infektion hervorzuheben. Hierbei fällt eine zentrale Rolle auf die Hepatozyten selbst, die als Hauptproduzenten der Typ-III Interferone beschrieben werden konnten. Die Rolle der Typ-III IFN in der HCV Therapie bekommt immer mehr Beachtung. Zum einen werden Einzelnukleotidpolymorphismen in den Promoter-Bereichen der Gene als prognostische Marker eingesetzt, die den Erfolg der IFN-basierten Therapie vorhersagen. Des Weiteren werden pegylierte Formen des IL-29 als IFN-α Ersatz in der Therapie von HCV-Patienten getestet, ein vielversprechender Ansatz, da wegen der organspezifischen Expression der Rezeptoren eine höhere Spezifität und weniger Nebenwirkungen zu erwarten sind. Die zuvor beschriebene Hochregulation der ISGs in der chronisch infizierten Leber könnte durch nicht-infizierte Hepatozyten sowie die nicht-parenchymatösen Leberzellen vermittelt werden, deren Immunsystem durch die HCV Infektion verstärkt aktiviert wurde. In einem zukünftigen Projekt sollte der molekulare Hintergrund dieser Sensitivierung eingehender untersucht werden. Der zugrundeliegende Mechanismus könnte einen neuen Angriffspunkt für die Therapie der chronischen HCV Infektion darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Corticosteroids shift the Toll-like receptor response pattern of primary-isolated murine liver cells from an inflammatory to an anti-inflammatory state. IntImmunol. 2011 Sep;23(9):537-44
Broering R, Montag M, Jiang M, Lu M, Sowa JP, Kleinehr K, Gerken G, Schlaak JF
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Human Hepatocytes Produce Inflammatory Cytokines and Type I, II and III Interferons in Response to Toll-Like Receptor Activation, Resulting in IFN-lambda-Mediated Suppression of HCV In Vitro. Gastroenterology Volume: 142 Issue: 5 Supplement: 1 Pages: S989-S989, 2012
Broering R, Lutterbeck M, Kleinehr K et al.
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Preclinical development of TLR ligands as drugs for the treatment of chronic viral infections. Expert Opin Drug Discov. 2012 Jul;7(7):597-611
Zhang X, Kraft A, Broering R, Schlaak JF, Dittmer U, Lu M
