Role of the human vitamin D receptor isoform VDRB1 in differential vitamin D action

• Antragsteller: Dr. Michael A. Pani
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5397472

Vitamin D besitzt eine Vielzahl verschiedener Wirkungen auf Calcium-Stoffwechsel, Zelldifferenzierung und -proliferation, die alle über den nukleären Vitamin D Rezeptor (VDR) vermittelt werden. Untersuchungen mit selektiven 1,25(OH)2D3-Analoga zeigten, dass die einzelnen Vitamin D-Wirkungen weitgehend unabhängig voneinander hervorgerufen werden können. Die molekulare Grundlage der unterschiedlichen VDR-vermittelten Effekte ist bisher allerdings unklar. Assoziationen von Polymorphismen (SNP's: single nuclewotid polymorphismus) des VDR-Gens sowohl mit Knochendichte als auch mit mehreren Autoimmunerkrankungen berichtet, woraus man auf funktionelle Unterschiede der VDRAllele schließen kann. Kürzlich wurde die Expression einer neuen, N-terminal verlängerten VDR-Isoform (VDRB1) publiziert. Erste in vitro Daten geben Hinweise auf einen Unterschied der bekannten Isoform VDRA und VDRB1 hinsichtlich ihrer Transaktivierungseigenschaften. Das hier vorgeschlagene Projekt zielt auf eine genauere Untersuchung der funktionellen Bedeutung der neuen Isoform VDRB1 ab bei der Vermittlung der verschiedenen Vitamin D-Effekte ab. Hierzu sollen die Hormon-stimulierte, durch VDRB1 bzw. VDRA vermittelte Transkriptionsaktivierung mit Hilfe verschiedener Reportergenkonstrukte in verschiedenen Zelllinien unter Verwendung unterschiedlicher Vitamin D-Analoga gemessen werden. Ebenso soll die Frage einer möglichen Korrelation von VDR-Polymorphismen mit der Expression von VDRA und VDRB1 beleuchtet werden. Ziel des Projektes ist es, zu einem besseren Verständnis der differentiellen Rolle des nukleären Vitamin D Rezeptors für den Knochenstoffwechsel und für Autoimmunität beizutragen. Zudem könnten sich daraus therapeutische Optionen auch für maligne Erkrankungen ergeben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien