Funktionelle Charakterisierung des Transkriptionsfaktors NFATc1 in Lymphozyten anhand von Mauslinien mit konditioneller NFATc1-Defizienz

• Applicant: Dr. Sergei Chuvpilo, since 12/2007
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2003 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5397981

Die NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cell) Transkriptionsfaktoren NFATc1 und NFATc2 spielen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung, Differenzierung und Apoptose von T-Lymphozyten. Unsere Arbeiten der letzten Jahre beschäftigten sich vor allem mit der stark induzierbaren Synthese von NFATc1, die als Folge der Autoregulation durch NFATs zur Synthese eines kurzen, NFATc1/A genannten Proteins in Effektor T-Zellen führt. Die Isolierung zweier Promotoren, P1 und P2, von denen P1 in die Autoregulation involviert ist, resultierte in der Erkenntnis, dass nicht alle für die optimale NFATc1-Induktion nötigen Sequenzelemente Bestandteil dieser Promotoren sind. Wir wollen deshalb transgene Mäuse mit in BAC-Vektoren klonierten chromosomalem NFATc1-Gen etablieren, die uns Auskunft über die Kontrolle der NFATc1-Genexpression in vivo geben sollen. NFATc1-Defizienz ist embryonal letal. Um die Funktion der NFATc1-Proteine in vivo analysieren zu können, wollen wir zwei Linien von Mäusen etablieren, die die konditionelle lnaktivierung individueller NFATc1-Isoformen erlauben. Das soll (1.) durch Deletion des stark induzierbaren Promotors P1 erfolgen, der die induzierbare Synthese von NFATcl/A steuert, sowie (2.) durch Deletion des Exon 10, das für die C-terminale transaktivierende Domäne TAD-B kodiert. TAD-B ist nur in der langen NFATc1/C-Isoform enthalten und kontrolliert wahrscheinlich deren pro-apoptotische Wirkung. Wir sind davon überzeugt, dass die Etablierung und nachfolgende zell- und molekularbiologische Charakterisierung dieser Maus-Linien wichtige Informationen über die Rolle der NFAT-Faktoren im Rahmen der Immunabwehr sowie bei der Entstehung von Immundefekten, Autoimmunerkrankungen und Lymphomen liefern wird.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Alois Palmetshofer, until 12/2007
• Participating Person: Professor Dr. Edgar Serfling