Der Einfluß des humanen Zytomegalievirus (HCMV) auf zentrale Kontrollmechanismen des Zellzyklus und der zellulären DNA-Replikation
Final Report Abstract
Menschliche Zellen sind vielen natürlichen Stressoren ausgesetzt, die die Integrität ihres Erbmaterials, der DNA, gefährden. Das können äussere Einflüsse wie Strahlung oder Chemikalien aber auch innere Faktoren wie eine deregulierte Aktivität sogenannter Onkogene sein. Solch genotoxischer Stress kann zur „Entartung“ der Zelle also Krebs führen, was letztendlich den Gesamtorganismus bedroht. Aber auch Viren, die wie beispielsweise Herpesviren dauerhaft mit ihren Wirtszellen koexistieren, sind dadurch in ihrer Existenz gefährdet. Daher haben sowohl Zellen als auch die mit ihnen assoziierten Viren Mechanismen entwickelt, um auf genotoxischen Stress adäquat zu reagieren. Das Tumorsuppressorprotein p53 ist ein zentraler Koordinator der zellulären Stressantwort. Bei irreparablen DNA-Schäden ist p53 in der Lage, durch Induktion des Zyklinkinaseinhibitors p21 einen lang andauernden Arrest des Zellzyklus herbeizuführen, der dem terminalen Proliferationsstop seneszenter Zellen ähnelt. Dieser dauerhafte Zellzyklusarrest wird nach gängiger Vorstellung durch Repression der E2F-abhängigen Transkription aufrechterhalten, da diese zu einem Verlust der proliferationsassoziierten Genexpression führt. Durch das Studium der molekularen Interaktionen zwischen dem humanen Zytomegalievirus (HCMV) und dem Zellzyklus der Wirtszelle war es uns möglich, dem p53/p21-Signalweg zwei neue Funktionen zuzuordnen. Dies ist zum einen die Aktivierung der Ubiquitinligase APC/C-Cdh1, welche auf Proteinebene zur Degradation vieler Faktoren der Mitose und DNA-Replikation durch das 26S-Proteasom führt. Diese Aktivierung beschleunigt die Repression pro-mitotischer Genexpression nach genotoxischem Stress und stellt somit eine wichtige Ergänzung zu den bisher bekannten transkriptionellen Mechanismen dar. Gleichzeitig agierende Mechanismen auf mRNA- und Proteinebene bilden aber auch einen verstärkten Schutz. Fällt die p53/p21-abhängige Aktivierung des APC/C-Cdh1 aus, kann das in „gesunden“ Zellen durch die intakte Repression der APC/C-Substrate auf Transkriptionsebene aufgefangen werden. Zum anderen konnten wir zeigen, dass Aktivierung des p53/p21-Signalwegs durch genotoxischen Stress die Immediate Early (IE)-Genexpression von HCMV in Zellen induziert, in denen das Virus normalerweise nur eine quieszente Infektion etablieren kann. Die IE-Genexpression markiert den Startpunkt des lytischen Replikationszyklus und wird offenbar durch die p21-vermittelte Inhibition von Zyklinkinasen aktiviert, da sich mit pharmakologischen Zyklinkinaseinhibitoren der Effekt der p53-abhängigen Stressantwort auf HCMV simulieren lässt.
Publications
- (2005). Human cytomegalovirus inactivates the G0/G1-APC/C ubiquitin ligase by Cdh1 dissociation. Cell Cycle 4:1435-1439
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- (2008). Cell cycle-independent expression of immediate-early gene 3 results in G1 and G2 arrest in murine cytomegalovirus-infected cells. J Virol 82: 10188-98
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Zydek M, Hagemeier C, Wiebusch L
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Wiebusch L, Hagemeier C
(See online at https://doi.org/10.1038/onc.2010.99)
