Zellspezifische Gen-Delegation in Mäusen: Bedeutung des Gefäßendothels bei der Blutdruck- und Blutvolumen-Regulation durch das atriale natriuretische Peptid (ANP)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Michaela Kuhn
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5399655

Das atriale natriuretische Peptid (ANP) hat eine wichtige endokrine Funktion bei der Blutdruck- und Blutvolumen-Homeostase. Der spezifische Rezeptor, die Guanylyl Cyklase A (GC-A), wird in verschiedenen Gewebezellen exprimiert und vermittelt multiple Effekte: in der Niere (Diurese/Natriurese, verminderte Renin-Bildung), Nebenniere (Aldosteron-Hemmung), dem Nervensystem (Hemmung des Sympathikustonus) und dem vaskulären System (Vasodilatation, gesteigerte Endothel-Permeabilität). Deletion der Gene für ANP oder GC-A führt in Mäusen zu drastischer arterieller Hypertonie, Beobachtungen, welche die wichtigen Funktionen dieses Systems in der Herz-Kreislauf-Homeostase belegen. In diesen Modellen einer globalen Gen-Deletion ist es aber unmöglich, zu differenzieren, welche der multiplen endokrinen Effekte von ANP an der Blutdruckregulation beteiligt sind. Fragestellung: Das Gefäßendothel exprimiert in hoher Dichte GC-A - Rezeptoren. ANP moduliert darüber die Freisetzung lokaler Modulatoren des Vasotonus und die Gefäßpermeabilität. Es ist denkbar, dass diese endothelialen Effekte entscheidend für die Blutdruck- und Blutvolumen-Regulation durch ANP sind. Um dieser Hypothese nachzugehen, wollen wir in dem beantragten Projekt die systemischen kardiovaskulären Konsequenzen einer gefäßspezifischen Deletion des GC-A-Gens im Mäusen charakterisieren. Dazu sind Untersuchungen an Mäusen mit selektiver Deletion der GC-A in glatten Gefäßmuskelzellen geplant (SMC GC-A KO, kürzlich generiert). Weiterhin wollen wir in dem vorliegenden Antrag ein neues monogenetisches Maus-Modell mit einer selektiven Deletion dieses Rezeptors im Gefäßendothel (EC GC-A KO) generieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen