Der Einfluss von Monozyten auf die Inflammation im Knochenmark bei MDS

• Antragstellerin: Dr. Marie Schneider
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540018022

Myelodysplastische Neoplasien (MDS) umfassen eine Reihe von Knochenmarkserkrankungen, vor allem bei älteren Menschen, die sowohl die Anzahl als auch die Integrität der heranreifenden Blutzellen beeinträchtigen. Derzeitige Therapiemöglichkeiten sind sehr begrenzt und die Tendenz zu einer akuten myeloischen Leukämie fortzuschreiten, bedeutet, dass die Langzeitprognose sehr schlecht ist. Detaillierte molekulare Charakterisierungen haben in den letzten Jahren eine Reihe von häufigen genetischen Läsionen identifiziert, die mit MDS assoziiert sind. Was darauf hindeutet, dass die Krankheitsmechanismen wahrscheinlich multifaktoriell sind. Es gibt jedoch immer mehr Belege für einen kausalen Zusammenhang zwischen der ineffektiven Hämatopoese und einer pro-inflammatorischen Signatur im Knochenmark, die einen entscheidenden Antrieb der Erkrankung darstellt. Auf dieser Grundlage ist es wahrscheinlich, dass geeignete anti-inflammatorische Therapien das Potenzial haben, das Fortschreiten von MDS zu verhindern oder zu verlangsamen. Diese Erwartung hat dazu geführt, dass anti-inflammatorische Therapien in klinische Studien aufgenommen wurden, obwohl dies eher durch den dringenden Bedarf an wirksamen Therapien als durch eine umfassende Basis präklinischer Daten gerechtfertigt ist. In der Tat wissen wir immer noch relativ wenig über entzündungsbedingte Veränderungen im Kompartiment der Immunzellen und Zellinteraktionen im Knochenmark von MDS-Patienten oder darüber, wie die genauen Inflammationsmuster bei einzelnen Patienten variieren können. Jüngste Arbeiten zur Molekularbiologie und Immunologie von MDS haben gezeigt, dass erstens die zugrundeliegenden genetischen Läsionen sowohl das Inflammationsmuster als auch den Krankheitsverlauf beeinflussen; zweitens, dass Zellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems zur Inflammation beitragen; und drittens, dass klonale Monozyten-Populationen eine zentrale Rolle bei der Initiierung und Koordinierung der Inflammation spielen. Auf Grundlage dieser früheren Arbeiten wird nun vorgeschlagen, die Inflammation bei verschiedenen MDS-Subtypen mit definierten Mutationen im Detail zu charakterisieren und so Inflammationsmerkmale und Immundeterminanten aufzudecken, die mit dem jeweiligen Genotyp assoziiert sind. Dies soll durch die Anwendung modernster Einzelzelltechnologien an Proben von MDS-Patienten verschiedener genetischer Untergruppen im Vergleich zu gesunden Personen erreicht werden, wobei der Schwerpunkt auf Monozyten-Populationen liegt. Das Projekt wird das Verständnis der Zellinteraktionen und Signalkaskaden, die zum inflammatorischen Milieu des Knochenmarks beitragen, erheblich verbessern. Zudem werden die Ergebnisse dazu beitragen, bestehende Therapien zu verbessern, indem sie eine effizientere Patientenstratifizierung ermöglichen. Schließlich hat die Arbeit das Potenzial, den Weg für die Entwicklung innovativer therapeutischer Ansätze zu ebnen, die auf der Identifizierung neuartiger Targets basieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen