Proteinaggregatbildung in Oligodendrozyten: Dysfunktionen von Tau und neurale Degeneration
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Tau ist Bestandteil intrazellulärer filamentöser Ablagerungen, die bei einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen, die als Tauopathien zusammengefasst werden, in Neuronen und/oder Gliazellen auftreten. Oligodendrozyten, die Myelin bildenden Zellen des ZNS, sind metabolisch sehr aktiv und bei der Interaktion mit neuronalen Axonen und der Myelinausbildung dynamischen Prozessen unterworfen. Bei diesen Prozessen spielen Microtubuli (MT) und ihre dynamischen Eigenschaften eine wichtige Rolle. Tau ist ein mit den MT assoziiertes Protein, es bindet an die MT und reguliert deren Funktionen. Die Ursache für die filamentösen Proteinablagerungen und die molekularen Mechanismen, die der Degeneration der Zellen zugrunde liegen und die Expression, Funktionen und biochemischen Eigenschaften von Tau Proteinen in Oligodendrozyten verändern, sind bisher wenig untersucht und waren Gegenstand des vorliegenden Projekts. Tau Ablagerungen werden häufig zusammen mit Ablagerungen von α-Synuclein in den Gehirnen von Patienten beobachtet. Es wird vermutet, dass Tau und α-Synuclein sich gegenseitig beeinflussen und dass α-Synuclein zu Tau Pathologien beiträgt. Eine Reihe von Arbeiten haben gezeigt, dass „seeding und spreading“ und der direkte Transfer löslicher Oligomere von Aggregat bildenden Proteinen von Neuron zu Neuron oder Neuron zu Astroglia zu Proteinopathien beiträgt. Wir wollten feststellen, ob lösliches α-Synuclein, das entweder ins Medium gegeben oder von neuronalen Zellen sekretiert wird, in oligodendroglialen Zellen zur Keimbildung intrazellulärer Proteinaggregate beiträgt, die Ausbildung fibrillärer Proteinablagerungen fördert und cytotoxische Folgen hat. Diese Untersuchungen wurden an Oligodendrozyten Primärkulturen und an stabilen oligodendroglialen Zellen durchgeführt. Die Daten zeigen, dass eine Herunterregulierung von Tau mittels siRNA Technologie die Differenzierung der Oligodendrozyten von der Vorläuferzelle zum reifen Oligodendrozyten hemmt und die Ausbildung Myelin-ähnlicher Membranen gestört wird. Zusätzlich wird die Neuron-Glia Kontaktbildung und der frühe Prozess der Myelinisierung gestört, was an Kokulturen mit Neuronen aus Hinterwurzelganglionen nachgewiesen werden konnte. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass deubiquitinierende Enzyme (DUBs) eine wichtige Rolle bei der Proteinaggregatbildung spielen und eine Hemmung zu Veränderungen des Microtubuli-Netzwerkes führt, und der lysosomale Proteinabbau stimuliert wird, ohne den autophagischen Fluss zu stören. Unsere Daten zur α-Synuclein Aufnahme verdeutlichen, dass die Aufnahme von α-Synuclein aus der Umgebung keine cytotoxischen Folgen für reife Oligodendrozyten aufweist., obwohl kleine lösliche Oligomere gebildet werden. Veränderungen der Zellmembranen durch PUFAs (lange ungesättigte Fettsäuren) verstärken die Aufnahme und eine Schädigung der Mitochontrien führt zu vermehrter Aggregation und zum Zelltod. Unsere Ergebnisse zeigen zudem, dass deubiquitinierende Enzyme eine Rolle spielen bei der Ausbildung cytoplasmatischer Einschlüsse, und dass speziell UCH-L1, ein mit den Microtubuli assoziiertes Enzym, bei der Enstehung neurodegenerativer Erkrankungen mit Oigodendrozyten Pathologie von Bedeutung ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Increased neuronal αsynuclein pathology associates with its accumulation in oligodendrocytes in mice modelling αsynucleinopathies. PlosOne October 2012, vol7, issue 10, e46817; page 1-13
H. Kisos, K. Pukaß, T. Ben-Hur, C. Richter-Landsberg, R. Sharon
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046817) - The small inhibitor PR-619 of deubiquitinating enzymes affects the microtubule network and causes protein aggregate formation in neural cells: implications for neurodegenerative diseases. BBA Molecular Cell Research 1823: 2057-2068 (2012)
V. Seiberlich, O. Goldbaum, V. Zhukareva, C. Richter-Landsberg
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2012.04.011) - Downregulation of the microtubule associated protein Tau impairs process outgrowth and myelin basic protein mRNA transport in oligodendrocytes. Glia 63: 1031-1635. Epub 2015 Apr 4 (2015)
V. Seiberlich, N.G. Bauer, L. Schwarz, C. Ffrench-Constant, O. Goldbaum, C. Richter-Landsberg
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/glia.22832) - Inhibition of UCH-L1 in oligodendroglial cells results in microtubule stabilization and prevents α-synuclein aggregate formation by activating the autophagic pathway: implications for multiple system atrophy. Front. Cellular Neurosci. May 5;9:163. eCollection (2015)
K. Pukaß, C. Richter-Landsberg
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00163) - Mitochondrial impairment and oxidative stress compromise autophagosomal degradation of α-synuclein in oligodendroglial cells. J. Neurochem. 135:194-205. Epub 2015 Aug 12 (2015)
K. Pukaß, O. Goldbaum, C. Richter-Landsberg
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/jnc.13256) - Protein Aggregate Formation In Oligodendrocytes: Tau And The Cytoskeleton At The Intersection Of Neuroprotection And Neurodegeneration. Biological Chemistry Jun 17. [Epub ahead of print] (2015)
C. Richter-Landsberg
(Siehe online unter https://doi.org/10.1515/hsz-2015-0157)
