Molekulare Therapie Ph+Leukämien durch eine Kombination von Kinase Inhibitoren und nukleären Export Blocker
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammengefasst zeigen unsere Experimente, dass der kombinierte Einsatz von LMB und Imatinib tatsächlich Imatinib-Resistenzen durchbrechen kann. Allerdings funktioniert dieser Ansatz nicht bei jeder Form der Imatinib-Resistenz. Liegt eine Punktmutation vor oder aber eine sekundäre genetische Aberration mit Verlust der Bcr-Abl Expression, ist dieser Ansatz nicht erfolgreich. Diese Daten sind sehr gut im Einklang mit dem für LMB und Imatinib postulierten Wirkmechanismus. Durch eine Vielzahl von nicht gezeigten Experimenten zeigte sich aber auch, dass LMB für hämatopoetische Zellen sehr toxisch ist. Die gezeigten Effekte konnten nur für eine sehr genau definierte LMB-Menge und Zeit der Inkubation gezeigt werden. Werden zu hohe Konzentrationen oder zu lange Expositionen verwendet, sterben auch Bcr-Abl-negative Zellen ab. Daraus folgt, dass für tierexperimentelle Untersuchungen und erst recht für einen klinischen Einsatz zunächst weniger toxische LMB-Blocker entwickelt werden müssen. Auch wenn der hier verfolgte Ansatz letztendlich nicht erfolgreich im Tiermodell getestet werden konnte, so sind in diesem Projekt sehr wichtige Daten erhoben worden, die aufzeigen, in welchem klinischen Setting dieser Ansatz möglicherweise zukünftig eingesetzt werden könnte. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass der verfügbare Export Blocker LMB für den Einsatz in der Klinik und auch im Tierexperiment ein zu kleines therapeutisches Fenster aufweist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2004). An alternative Abl-kinase inhibitor overcomes imatinib resistance mutations of Bcr-Abl oncogenes. Dtsch Med Wochenschr 129, 2100-2103
von Bubnoff N, Peschel C, and Duyster J
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(2005). A cell-based screen for resistance of Bcr-Abl-positive leukemia identifies the mutation pattern for PD166326, an alternative Abl kinase inhibitor. Blood 105, 1652-1659
von Bubnoff N, Veach, DR, van der Kuip H, Aulitzky WE, Sanger J, Seipel P, Bornmann WG, Peschel C, Clarkson B, and Duyster J
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(2005). A Cell-based screening strategy that predicts mutations in oncogenic tyrosine kinases; implications for clinical resistance in targeted cancer treatment. Cell Cycle 4, 400-406
von Bubnoff N, Barwisch S, Speicher M, Peschel C, and Duyster J
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(2005). Combination of imatinib with rapamycin or RAD001 acts synergistically only in Bcr-Abl-positive cells with moderate resistance to imatinib. Leukemia 19,1835-1838
Dengler J, von Bubnoff N, Decker T, Peschel C, and Duyster J
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(2006). The Bcr-Abl mutations T315I and Y253H do not confera growth advantage in the absence of imatinib. Leukemia 20, 650-657
Miething C, Feihl S, Mugler C, Grundler R, von Bubnoff N, Lordick F, Peschel C, and Duyster J
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Bcr-Abl resistance screening predicts a limited spectrum of point mutations to be associated with clinical resistance to the Abl kinase inhibitor nilotinib (AMN107). Blood. 2006 Aug 15; 108(4): 1328-33
von Bubnoff N, Manley PW, Mestan J, Sanger J, Peschel C, Duyster J
