Evaluierung des systemischen Therapiepotentials tumorspezifischer Adenovirusvektoren in RET-Onkogen induzierten Schilddrüsenkarzinomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des geförderten Projektes war es, die von uns in klinisch relevanten medullären Schilddrüsenkarzinommodellen identifizierten tumorselektiven Peptide SRESPHP und HTFEPGV im Kontext adenoviraler Vektoren (chemische Kopplung, genetische Integration) mit RET-Onkogeninhibitoren als Therapiegene, auf ihre antitumorale Wirksamkeit nach systemscher Virusinjektion zu testen. Durch beide an Ad Vektoren über Polyethylenglykol gebundene Peptidliganden kommt es nach Schwanzveneninjektion zum selektiven Gentransfer in multifokale Tumoren. Aufgrund der selektiven Virusanreicherung im Tumorgewebe können auch bei niedriger systemischer Vektordosis Tumorrückbildungsraten erreicht werden, die denen einer direkten intratumoralen Therapie entsprechen. Nach systemischer Gabe von Peptid-Vektoren mit RET∆TK und HSCR war eine signifikante Inhibition des Tumorwachstums durch Induktion von Apoptose nachweisbar ohne toxische Nebeneffekte auf gesunde Organe (deutliche Reduktion der Ad Vektoren in der Leber). Dabei haben Therapie-Vektoren mit dem initial auf humanen MTC-Zellen selektionierten HTFEPGV-Peptid eine größere antitumorale Wirksamkeit auf humane Xenografttumoren als Adenoviren mit SRESPHP-Peptid aus tumortragenden transgenen Mäusen. Native Ad Vektoren ohne tumorselektives Peptid waren nach intravenöser Injektion nicht im Tumor detektierbar. Entsprechend positive Ergebnisse die Tumorselektivität tropismusmodifizierter Ad Vektoren betreffend konnten für die ebenfalls hergestellten Viren, bei denen die Peptide genetisch in das adenovirale Fiberprotein inseriert wurden, zumindest in Zellkulturexperimenten nicht erbracht werden. Zusammenfassend unterstreichen die Befunde das große Potential Peptidgetaggter tumorselektiver Ad Vektoren für eine effiziente systemische Therapie disseminierter metastasierender Krebszellen. Hier sollen derzeit weitere Studien zur Optimierung zielgerichteter Peptid-Vektoren durch Virusdosiserhöhung, Verwendung Tumorpeptid-getaggter Onkolytischer Adenoviren oder Kombinationstherapien die Voraussetzung für eine klinische Anwendung schaffen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Adenovirusmediated systemic therapy of medullary carcinoma in the thyroid glands of RETC634R transgenic mice through targeted expression of RET-DeltaTK. Hum Gene Ther. 2008; 19(10):1103-1103
Schmidt A, Sommer N, Trübe L, Eipel C, Dahmen U, Pützer BM
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Characterization of the transmembrane RET protooncogene mutation S649L associated with nonaggressive medullary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol. 2008; 158(6):811- 816
Colombo-Benkmann M, Li Z, Riemann B, Hengst K, Herbst H, Kreuser R, Gross U, Rondot S, Raue F, Senninger N, Pützer BM, Frank-Raue K
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Transcriptome analysis in mouse tumors induced by RET-MEN2/FMTC mutations reveals subtype-specific role in survival and interference with immune surveillance. Endocrine-Related Cancer. 2009; 16(1):211-224
Engelmann D, Koczan D, Ricken P, Rimpler U, Pahnke J, Li Z, Pützer BM
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Cancer specific peptide-tagged Ad vectors in systemic therapy of aggressive solid tumors. Mol Ther. 2011; 19:Suppl. 1 S160
Schmidt A, Eipel C, Fürst K, Sommer N, Pahnke J, Pützer BM
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Evaluation of systemic targeting of RET oncogene-based MTC with tumor-selective peptidetagged Ad vectors in clinical mouse models. Gene Ther. 2011; 18(4):418-423
Schmidt A, Eipel C, Fürst K, Sommer N, Pahnke J, Pützer BM
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Germline RET sequence variation I852M and occult medullary thyroid cancer: Harmless polymorphism or causative mutation? Clin Endocrinol. (Oxf). 2011; 75(6):801- 805
Machens A, Spitschak A, Lorenz K, Kröhne H-J, Pützer BM, Dralle H
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Molecular Diagnostics in Treatment of Medullary Thyroid Carcinoma. Contemporary Aspects of Endocrinology 2011, Chapter 10, 251-270, Evanthia Diamanti-Kandarakis (Ed.). ISBN: 978-953-307- 357-6, InTech
Pützer BM, Spitschak A, Engelmann D
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Vector technology and cell targeting: Peptide-tagged adenoviral vectors as a powerful tool for cell specific targeting. Regenerative Medicine 2011, Part 3, 421-444, Ed. G. Steinhoff. Textbook Regenerative Medicine – From Protocol to Patient. Springer Publ., London, UK. ISBN: 978-90- 481-9074-4
Pützer BM, Schmidt A
