Altersbedingte Neurodegeneration: Von DNA Schäden zum Verlust der Proteostase, ein Paradigmenwechsel

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540136447

Das Genom ist ständigen Angriffen endogener und exogener genotoxischer Substanzen ausgesetzt. Verschiedene DNA Reparaturdefekte führen zu vorzeitiger Neurodegeneration beim Menschen. Die ursächliche Rolle von DNA Schäden beim Verlust der Nervenzellen wird derzeit zunehmend erkannt, jedoch sind die kausalen Zusammenhänge nur unzureichend verstanden. Neurodegenerative Erkrankungen stellen massive klinische und gesellschaftliche Herausforderungen dar und wirksame therapeutische Strategien sind aufgrund der Komplexität dieser Krankheiten nur unzureichend entwickelt. DNA Schäden nehmen mit dem Alter zu und stören die homöostatischen Prozesse der Zellen. Die daraus resultierende chronische DNA Schadensantwort gilt als ein wichtiger kausaler Faktor der den Alterungsprozess und altersbedingte degenerative Pathologien verursacht. Hier schlagen wir ein höchst innovatives und komplementäres Forschungsprojekt vor, das darauf zielt, neue Erkenntnisse der ursächlichen Mechanismen der Neurodegeneration hervorzubringen. Präliminäre Daten der Schumacher und Toiber Labore haben gezeigt, wie proteostatische Prozesse auf DNA Schäden reagieren. Um die mechanistischen Verbindungen zwischen DNA Schäden und der Regulation der Proteostase besser zu verstehen, werden die beiden Labore ihre komplementäre Expertisen in der DNA Schadensantwort bei C. elegans und bei Säugern gemeinsam nutzen. Schumacher hat die Aufklärung der organismalen DNA Schadensantwort bei Nematoden maßgeblich vorangetrieben und wird dieses genetische in vivo Model für die DNA schadengetriebene Neurodegeneration einbringen. Toiber hat neue mechanistische Verbindungen zwischen Genominstabilität und homöostatischen Veränderungen im Kontext der vorzeitigen Gehirnalterung und Neurodegeneration unter Anwendung des SIRT6 Deacetylase Mausmodells aufgezeigt. Basierend auf ihren komplementären Daten werden die zwei Gruppen neue Erkenntnisse im Verständnis der DNA schadensgetriebenen Alterung als Ursache für den Verlust der Proteinhomöostase und daraus folgender Proteinaggregation und Neurodegeneration zu Tage fördern. Um dieses ambitionierte Ziel zu erreichen, werden drei spezifische Ziele verfolgt: Wir werden (1) mechanistische Verbindungen zwischen der DNA Schadensantwort und der Regulation der Proteostase aufzeigen, (2) untersuchen, wie die akute und chronische DNA Schadensantwort die Robustheit der Proteostase beeinflusst und (3) die Rolle proteostatischer Mechanismen für die Auswirkungen der akuten und chronischen DNA Schadensantwort in der Neurodegeneration erforschen. Das hohe Maß an Synergie zwischen den experimentellen Nematoden- und Säugermodellen der Neurodegeneration in Verbindung mit den Untersuchungen von Helix-strukturverändernden DNA Schäden in der Nukleotidexzisionsreparatur und der Doppelstrangbrüche im SIRT6 Model, erlaubt die Gewinnung generalisierbarer Erkenntnisse zu neuen konzeptionellen Einsichten zur Rolle der Genominstabilität als ein ursächlicher Faktor der Neurodegeneration.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Dr. Deborah Toiber, Ph.D.