Bedeutung und Mechanismen der Chemokindeposition durch Thrombozyten bei der Rekrutierung mononukleärer Zellen im Kontext der Atherosklerose und Restenose

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Weber
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5401574

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ingesamt zeigen diese Befunde erstmals die in vivo Relevanz der Heteromerbildung von Chemokinen, welche insbesondere in Plättchen als präformierte Komplexe vorliegen können. Diese Wechelwirkungen sind von hoher Affinität (KD ca. 50 nM) und können mittels eines stabilisierten zyklischen Peptides unterbrochen werden, wodurch sich im Fall von RANTES und PF4 die Diätinduzierte Atherosklerose, Atheroprogression und der Plaquephänotyp limitieren und stabilisieren ließ. Bemerkenswert war dabei, dass im Gegensatz zu einer direkten RANTES Rezeptor- Blockade keine negativen Nebenwirkungen auf das Immunsystem bei erhalten viraler Immunabwehr und T-Zellproliferation zu beobachten waren. Dies stellt ein neues Paradigma für die funktionelle Plastizität und kombinatorische Diversität von Chemokinen dar und zeigt einen neuen und nebenwirkungsarmen Weg zur Therapie entzündlicher und vaskulärer Erkrankungen auf.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Specialized roles of the chemokine receptors CCR1 and CCR5 in the recruitment of monocytes and Th1-like/CD45RO+ T cells. Blood. 2001;97:1144-6
  Weber C, Weber KS, Klier C, Gu S, Wank R, Horuk R, Nelson PJ
  
• Deposition of platelet RANTES triggering monocyte recruitment requires P-selectin and is involved in neointima formation after arterial injury. Circulation. 2002;106:1523-9
  Schober A, Manka D, von Hundelshausen P, Huo Y, Hanrath P, Sarembock IJ, Ley K, Weber C
  
• Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E. Nature Med. 2003;9:61-7
  Huo Y, Schober A, Forlow SB, Smith DF, Hyman MC, Jung S, Littman DR, Weber C, Ley K
  
• Oligomerization of RANTES is required for CCR1- mediated arrest but not CCR5-mediated transmigration of leukocytes on inflamed endothelium. Blood. 2003;102:1985-8
  Baltus T, Weber KS, Johnson Z, Proudfoot AE, Weber C
  
• Crucial role of the CCL2/CCR2 axis in neointimal hyperplasia after arterial injury in hyperlipidemic mice involves early monocyte recruitment and CCL2 presentation on platelets. Circ Res. 2004;95:1125-33
  Schober A, Zemecke A, Liehn EA, von Hundelshausen P, Knarren S, Kuziel WA, Weber C
  
• Differential and additive effects of platelet-derived chemokines on monocyte arrest on inflamed endothelium under flow conditions. J Leukoc Biol; 2005:78:435-41
  Baltus T, von Hundelshausen P, Mause SF, Buhre W, Rossaint R. Weber C
  
• Heterophilic interactions of platelet factor 4 and RANTES promote monocyte arrest on endothelium. Blood. 2005;105:924-30
  von Hundelshausen P, Koenen RR, Sack M, Mause SF, Adriaens W, Proudfoot AE, Hackeng TM, Weber C
  
• Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries. Arterioscler Ttiromb Vase Biol. 2005;25:633-8
  Furnkranz A, Schober A, Bochkov VN, Bashtrykov P, Kronke G, Kadl A, Binder BR, Weber C, Leitinger N
  
• Platelet microparticles: a transcellular delivery system for RANTES promoting monocyte recruitment on endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1512-8
  Mause SF, von Hundelshausen P, Zernecke A, Koenen RR, Weber C
  
• Regulated shedding of transmembrane chemokines by the metalloproteinase ADAM10 facilitates detachment of adherent leukocytes. J Immunol. 2007;178:8064-72
  Hundhausen C, Schulte A, Schulz B, von Hundelshausen P, Achilles J, Winter U, Paliga K, Reiss K, Weber C, Ludwig A
  
• SDF-1 alpha/CXCR4 axis is instrumental in neointimal hyperplasia and recruitment of smooth muscle progenitor cells. Circ Res. 2005;96:784-91
  Zernecke A, Schober A, Bot I, von Hundelshausen P, Liehn EA, Mopps B, Mericskay M, Gierschik P, Biessen EA, Weber C
  
• Deficiency in CCR5 but not CCR1 protects against neointima formation in atherosclerosis-prone mice: involvement of IL-10. Blood. 2006;107:4240-4243
  Zernecke A, Liehn EA, Gao JL, Kuziel WA, Murphy PM, Weber C
  
• Fine-tuning leukocyte responses: towards a chemokine interactome. Trends Immunol. 2006; 27:268-273
  Weber C, Koenen RR
  
• Importance of junctional adhesion molecule-A for neointimal lesion formation and infiltration in atherosclerosisprone mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:e10-3
  Zernecke A, Liehn EA, Fraemohs L, von Hundelshausen P, Koenen RR, Corada M, Dejana E, Weber C
  
• CCR5 but not CCR1 deficiency reduces development of diet-induced atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:373-9
  Braunersreuther V, Zernecke A, Steffens S, Burger F, Pelli G, Luckow B, Mach F, Weber C
  
• RANTES deposition by platelets triggers monocyte arrest on inflamed and atherosclerotic endothelium. Circulation. 2001;103:1772-7
  von Hundelshausen P, Weber KS, Huo Y, Proudfoot AE, Nelson PJ, Ley K, Weber C
  
• Sequential processing ofthe transmembrane chemokines CX3CL1 and CXCL16 by a- and y-secretases. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358:233-40
  Schulte A, Schulz B, Hundhausen C, Andrzejewski MM, Mletzko S, Achilles J, Reiss K, Paliga K, Weber C, Rose-John S, Ludwig A
  
• Transmembrane chemokines: versatile special agents in vascular inflammation. Thromb Haemost. 2007;97:694-703
  Ludwig A, Weber C.
  
• Homocysteine upregulates vascular trans-membrane chemokine CXCL16 and induces CXCR6+ lymphocyte recruitment in vitro and in vivo. J Cell Mol Med. 2008;12:1700-1708
  Postea O, Koenen RR, Hristov M, Weber C, Ludwig A