Metabotrope Bioaminrezeptoren des Nematoden Caenorhabditis elegans und der Fruchtfliege Drosophila melanoaster - vom Molekül zum Verhalten -
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des von der DFG geförderten Projekts „Neurotransmitter-Rezeptoren“ konnten wir einige wesentliche Aspekte der aminergen Neurotransmission bei Wirbellosen aufklären. Die Untersuchungen wurden primär mit dem Nematoden Caenorhabditis elegans durchgeführt. Ein besonderer Schwerpunkt lag auf der Analyse der physiologischen Bedeutung muscarinischer Acetylcholinrezeptoren sowie derjenigen für die Monoamine Octopamin und Tyramin. Die physiologische Bedeutung der muscarinischen Acetycholinrezeptoren wurde am Modellverhalten Pharynxkontraktion analysiert. Hier zeigte sich, dass einer der drei mAChRs, GAR-3, für die exzitatorischen Effekte in diesem System verantwortlich ist. GAR-3 Mit Hilfe eines relativ simplen pharmakologischen Ansatzes gelang es uns, die intrazellulären Signalwege aufzuklären. Hierbei terminiert das Signal auf UNC-13 und PKC-2, die beide in zentraler Position für die Regulation der Transmitterfreisetzung zu finden sind. Diese Information, in Kombination mit der Identifizierung des zellulären Netzwerks, das durch dieses Signal beeinflusst wird, ergab ein schlüssiges Bild über die molekularen und zellulären Grundlagen, die zu einer muscarinisch vermittelten Verstärkung in diesem System führen. In Bezug auf die Bedeutung der Monoamine Octopamin und Tyramin konnten wir bislang nicht beschriebene Effekte dieser beiden wichtigen Hormone/Transmitter identifizieren und eingehend charakterisieren. Beide Substanzen beschleunigen die normale Bewegung, aber auch den Defäkationszyklus, den am besten verstandenen ultradianen Rhythmus. Gegenteilige Effekte können durch einfache Gabe eines entsprechenden Rezeptorantagonisten (Yohimbin) erreicht werden. Es zeigte sich, dass dieses octopaminerge/tyraminerge Signal über den kanonischen Gαq - Phospholipase C Signalweg vermittelt wird. Terminal in diesem Signalweg sind UNC-13 und UNC-31 zu finden, die sowohl direkt, als auch Ca2+-vermittelt, die Transmitterfreisetzung regulieren. Es zeigte sich, dass eine Verminderung des octopaminergen/tyraminergen Signals zu einer metabolischen Umstellung führt. Diese Umstellung äußert sich in einer deutlichen Fettleibigkeit, was letztlich eine Kombination von phänotypischen Änderungen ergibt, die man unter dem Begriff „Couch-Potatoe-Syndrom“ subsumieren kann. Auf dieser Ebenen zeigt sich eine unerwartete Übereinstimmung zum adrenergen System der Wirbeltiere das u. A. als „Fight-or-Flight“ System fungiert und für eine Verhaltensanpassung bei gleichzeitiger metabolischer Anpassung an stressvolle Situationen verantwortlich ist. Außerdem konnten wir im Rahmen dieses Projektes einige weitere pharmakologische Charakteristika unterschiedlicher Octopaminrezeptoren aufklären, was letztlich dazu diente, neue Leitstrukturen potentieller neuer Insektizide zu entwickeln. Im Rahmen dieser Untersuchungen haben wir auch weitere Bioaminrezeptoren, insbesondere Histaminrezeptoren, bei Wirbellosen analysiert sowie ein neues Expressionssystem für die Analyse G-Protein gekoppelter Rezeptoren entwickelt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2003) Metabotropic histamine receptors - Nothing for invertebrates? Eur J Pharmacol 466, 85-90
Roeder T
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(2003) Tyramine and octopamine: antagonistic modulators of behavior and metabolism. Arch Insect Biochem Physiol 54, 1-13
Roeder T, Seifert M, Kähler C, Gewecke M
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(2004) A green-fluorescentprotein-based assay for the characterization of G-protein-coupled receptors. Anal Biochem 332, 38-45
Roeder T, Gorich D, Heyden D, Gewecke M
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(2005) Tyramine and octopamine: ruling behavior and metabolism. Annu Rev Entomol 50, 447-477
Roeder T
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(2008) Distinct roles for two histamine receptors (hc1A and hc1B) at the Drosophila photoreceptor synapse. J Neurosci 28, 7250-7259
Pantazis A, Segaran A, Liu CH, Nikolaev A, Rister J, Thum AS, Roeder T, Semenov E, Juusola M, Hardie RC
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(2010) Pharmacology of invertebrate octopamine and tyramine receptors Biogenic Amines: Pharmacological, Neurochemical and Molecular Aspects in the CNS. Eds T and AA Faroogui, Nova Publishers, ISBN: 160876625X
Roeder T
