Mechanismen der vaskulären Hypokontraktilität bei portaler Hypertension

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heller
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5402026

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Sowohl bei der humanen als auch bei experimentell erzeugter Leberzirrhose unterhält eine mesenteriale Vasodilatation die portale Hypertension. Diese Vasodilatation besteht trotz einer erhöhten Produktion von Vasokonstriktoren und ist u. a. auf eine gestörte Aktivierung kontraktiler Signalwege zurückzuführen, welche normalerweise durch Vasokonstriktoren aktiviert werden. Grund hierfür ist eine erhöhte Bindung von. ß-Arrestin 2 an die G-Protein gekoppelten Vasokonstriktor- Rezeptoren, und eine daraus folgende Änderungen in der Rezeptor-Funktion bzw. in der Kopplung der Rezeptoren an ihre "downstream" Signalwege. Folgen der erhöhten ß-Arrestin 2-Bindung an den ATiR sind eine Senkung der der Angiotensin-ll induzierten Kontraktion, Änderungen in den Aktivierungs-Mechanismen G-Protein unabhängiger Signalwege und wahrscheinlich eine Down-Regulation der Rho- Kinase.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Heller J, Trebicka T, Shiozawa T, Schepke M, Neef M, Hennenberg M, Sauerbruch T: Vascular, hemodynamic and renal effects of low-dose losartan in rats with secondary biliary cirrhosis. L/Ver/nf 2005;25:657-666.
  
  
• Hennenberg M, Biecker E, Trebicka J, Jochem K, Zhou Q, Schmidt M, Jakobs KH, Sauerbruch T, Heller J: Defective RhoA/Rho-kinase signaling contributes to vascular hypocontractility and vasodilation in cirrhotic rats. Gastroenterology 2006; 130:838- 854.
  
  
• Hennenberg M, Trebicka J, Biecker E, Schepke M, Sauerbruch T, Heller J. Vascular dysfunction in human and rat cirrhosis: Role of receptor-desensitizing and calciumsensitizing proteins. Hepafo/ogy2007;45:495-506.
  
  
• Trebicka J, Hennenberg M, Lalemann W, Shelest N, Biecker E, Schepke M, Nevens F, Sauerbruch T, Heller J. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats via inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of eNOS. Hepatology 2007;46:242- 253.
  
  
• Zhou Q1, Hennenberg M1, Trebicka J, Jochem K, Leifeld L, Biecker E, Sauerbruch T, Heller J. Intrahepatic upregulation of RhoA and Rho-kinase signalling contributes to increased intrahepatic resistance in rats with secondary biliary cirrhosis. Gut 2006;55:1296-1305.1 both authors contributed equally.