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Projekt
Krankheitsstratifizierung, Behandlungsüberwachung und Etablierung von Modellsystemen
Antragsteller
Professor Dr. Ralf Oheim; Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424
Im Kontext der klinischen Forschungsgruppe ProBone hat dieses Projekt (P1) die Aufgabe, Patient:innen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte (KMD) zu identifizieren und, nach Ausschluss bekannter sekundärer Ursachen, den anderen ProBone-Projekten Proben zur Verfügung zu stellen. P1 wird zudem mehr als 100 klinische Parameter für alle Patient:innen (erwartete Fallzahl von über 100 pro Jahr) dokumentieren und, unterstützt durch Zentralprojekt 2 (CP2), systematisch auswerten. Ein weiterer Fokus von P1 ist die umfangreiche Dokumentation des Krankheitsverlaufs sowie ggf. des Einflusses existierender Therapie-Optionen, in Analogie zur initial durchgeführten Diagnostik. P1 ist ebenso verantwortlich für die Generierung, Bereitstellung und basale Analyse genetisch modifizierter Mausmodelle. In enger Kollaboration mit Zentralprojekt 1 (CP1) sollen zudem humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSCs) funktionell untersucht werden, welche aus isolierten primären Urinzellen generiert werden. Hier werden nicht nur zahlreiche etablierte Parameter quantitativ untersucht, sondern auch sogenannte Omics-Methoden angewandt. Neben unserem explorativen Forschungsansatz, der letztendlich die gesamte Kohorte von Patient:innen mit frühmanifester KMD-Reduktion beinhaltet, haben wir in P1 bereits spezifische Teilprojekte definiert, die auf potentiell relevante und unvollständig verstandene molekulare Mechanismen der KMD-Regulation fokussiert sind. Erstens, basierend auf unseren Vorarbeiten zum eindrücklichen osteoanabolen Einfluss von WNT1, werden wir untersuchen, ob die osteogene Differenzierung von hiPSCs durch WNT1 verstärkt wird, und ob spezifische genetische Varianten die zelluläre Reaktion auf WNT1 verringern. Zweitens, aufgrund einer außergewöhnlichen KMD-Pathologie, assoziiert mit gesteigertem Knochenumbau, in einem Patienten mit einer potentiell pathogenen Variante des wenig verstandenen sklelettalen Krankheitsgens TMEM53, werden wir zelluläre Untersuchungen, zusammen mit P3 und P6, durchführen, um die molekularen Funktionen von TMEM53 besser zu verstehen. Drittens werden wir unsere bereits eingeleiteten Untersuchungen zum Phänotyp einer erniedrigten KMD in Mäusen mit einer pathogenen Variante von Sms (kodiert für Spermin-Synthase) weiterführen, da wir zuvor pathogene SMS-Varianten in zwei unabhängigen Patienten mit frühmanifester KMD-Reduktion identifizieren konnten. Das übergeordnete Ziel von P1 ist die Anwendung von Präzisionsmedizin, um eine definierte Krankheitsursache, entweder genetisch oder nicht-genetisch, zumindest für die meisten Patient:innen mit frühmanifester KMD-Reduktion zu identifizieren. Zudem erwarten wir neue und klinisch relevante Erkenntnisse im Hinblick auf genetische Regulationsmechanismen der Knochendichte und/oder Matrixmineralisation. Letztendlich soll P1 dazu führen, dass personalisierte Therapien etabliert werden können, um eine weitere KMD-Reduktion sowie Frakturen in den betroffenen Patient:innen zu verhindern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
