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Projekt
Identifizierung genetischer und molekularer Ursachen der Hypophosphatasie
Antragsteller
Professor Dr. Florian Barvencik; Dr. Timur Yorgan
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424
Im Rahmen der klinischen Forschergruppe ProBone wird sich dieses Projekt (P5) auf die Identifizierung genetischer und molekularer Ursachen der Hypophosphatasie (HPP) konzentrieren. HPP ist eine relativ seltene, angeborene Stoffwechselstörung mit schweren muskuloskelettalen Symptomen wie Osteomalazie, geringer Knochenmasse und beeinträchtigter Frakturheilung. Bisher wurde gezeigt, dass Varianten eines einzigen Gens, ALPL, HPP verursachen. ALPL kodiert für gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP), ein Enzym, das die Hydrolyse von Monophosphatestern wie Pyrophosphat katalysiert. Die Behandlung von Patienten mit HPP bleibt eine Herausforderung, da eine wirksame Enzymersatztherapie nur für Patienten verfügbar ist, deren Krankheitsbeginn im Kindesalter dokumentiert wurde. Das erste Arbeitspaket konzentriert sich auf eine gründliche muskuloskelettale Diagnostik betroffener Patienten, um individuelle Therapieansätze zu etablieren. Diese Bemühungen werden unterstützt durch die Analyse der Auswirkung aller identifizierten ALPL-Varianten auf die enzymatische Aktivität mithilfe eines etablierten Funktionstests. Hier werden wir auch die Wirkung potenziell aktivitätsmodulierender Cofaktoren wie Magnesium oder Zink untersuchen. Darüber hinaus wird eine molekulare Analyse induzierter pluripotenter Stammzellen ausgewählter Patienten neue Einblicke in die Pathomechanismen der HPP liefern. Das zweite Arbeitspaket konzentriert sich auf die detaillierte Phänotypisierung eines neuen Mausmodells für adulte HPP. In dieser Mauslinie haben wir die E191K-Variante von TNSALP eingebracht, die bisher in unserer Patientenkohorte die am häufigsten identifizierte Variante darstellt. Da außerdem festgestellt wurde, dass die Restaktivität des mutierten Enzyms durch erhöhte Magnesiumkonzentrationen um mehr als das Fünffache erhöht wird, bietet uns das entsprechende Mausmodell die Möglichkeit, eine in vivo Translation dieses aktivitätssteigernden Einflusses zu testen. Das dritte Arbeitspaket konzentriert sich auf die Identifizierung und Bestätigung genetischer Varianten, die „nicht-klassische“ HPP verursachen. Da 20 % der zuvor analysierten Patienten mit klinischen HPP-Symptomen keine pathogene ALPL-Variante aufwiesen, werden diese Patienten einer gründlichen genetischen Analyse unterzogen. Sollten wir dadurch mögliche Krankheitsgene für „nicht-klassische“ HPP identifizieren, würden in einem zweiten Schritt funktionelle Tests etabliert. Ein Beispiel für diesen Ansatz ist ein Fall von HPP, der möglicherweise durch eine pathogene Variante des SMS-Gens verursacht wird, das für die Sperminsynthase kodiert. Da erste Erkenntnisse aus der Skelettphänotypisierung des entsprechenden Mausmodells diese Hypothese im Wesentlichen bestätigten, werden wir nun die Wirkung von Polyaminen auf den Knochenstoffwechsel und die TNSALP-Aktivität untersuchen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
