Molekulare Analyse der bidirektionalen Wechselwirkung zwischen Knochen- und Lipidstoffwechsel

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heeren
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424

Verschiedene von Osteoblasten sezernierte Faktoren besitzen parakrine und/oder endokrine Eigenschaften, die den lokalen Knochenstoffwechsel und teilweise den systemischen Energiestoffwechsel regulieren. Zusätzlich zu Proteinen können hydrophile und lipophile Metaboliten als Signalmoleküle verschiedene Stoffwechselprozesse modulieren. Innerhalb der klinischen Forschungsgruppe ProBone besteht das übergeordnete Ziel von P6 darin, hydrophile und lipophile Metaboliten von Osteoblasten zu bestimmen, die bei Patienten mit früh einsetzender niedriger Knochenmineraldichte (KMD) verändert sind. Der Fokus liegt auf Metaboliten, welche in der Lage sind, zelluläre Signalwege zu beeinflussen und somit die Integrität des Skeletts und/oder den systemischen Stoffwechsel steuern können. Zu diesem Zweck wollen wir in Kooperation mit P1, P4, P5 und CP1 Lipid- und Metabolit-Signaturen von humanen und murinen Osteoblasten bestimmen. In Zusammenarbeit mit P1 und P4 untersuchen wir dabei die Rolle von genetischen Varianten der Gene IFITM5 und SMS für die Metaboliten- und Lipid-Signaturen. Zusätzlich werden wir in Zusammenarbeit mit P1 und P5 Osteoblasten untersuchen, bei denen die funktionelle Proteinexpression von TNSALP und ENPP1 fehlt, beides Enzyme, die für die extrazelluläre Umwandlung von ATP in Adenosin wichtig sind. Auf Basis der in P1 und P2 durchgeführten klinischen Studien sowie der durch CP2 bereitgestellten bioinformatischen Ansätze werden die Metaboliten-Kandidaten ausgewählt, die bei Patienten mit früh einsetzender niedriger KMD erhöht sind. Die potentiellen anti-osteoanabolen Eigenschaften dieser Metabolite für Differenzierung und Funktionalität werden in murinen und humanen Osteoblasten und/oder Osteoklasten untersucht. Zur Stratifizierung der Patienten und um ein besseres Verständnis der Patienten-spezifischen Pathologien zu erlangen, hat P6 zusätzlich zum Ziel, Metaboliten- und Lipidprofile in Serumproben von Patienten mit früh einsetzender, niedriger KMD zu definieren. In Zusammenarbeit mit P1, P7, P8 und CP2 könnte dies zur Identifizierung bislang unbekannter sekundärer Ursachen für eine niedrige KMD führen, die durch bioaktive Metaboliten oder die Aktivierung spezifischer Immunzellpopulationen ausgelöst werden könnten. Um die möglichen Auswirkungen auf den systemischen Stoffwechsel bewerten zu können, werden wir gemeinsam mit P4 und P5 in ausgewählten Mausmodellen mit niedriger KMD den Energieverbrauch, die Bewegungsaktivität und die Energiesubstratverbrennung auf systemischer Ebene quantifizieren. Zusammenfassend soll dieses Projekt dazu beitragen, dass osteoanabole Moleküle und/oder Signalwege identifiziert und funktionell charakterisiert werden. Darüber hinaus könnten die Ergebnisse zum molekularen Verständnis pathogener Varianten beitragen und nicht-genetische Ursachen für früh einsetzende Erkrankungen mit niedriger KMD aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5029: Präzisionsmedizin bei Erkrankungen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte