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Projekt
Auswirkungen spezifischer Genvarianten auf die Wachstumsfuge und den Gelenkknorpel bei Erkrankungen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte
Antragsteller
Privatdozent Dr. Tim Rolvien
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424
Als integraler Bestandteil der klinischen Forschungsgruppe ProBone ("Precision Medicine for Early-Onset Low Bone Mineral Density Disorders") zielt dieses Projekt darauf ab, die osteochondralen Interaktionen der Wachstumsfuge und des Gelenks zu erforschen, was durch eine umfassende klinische Untersuchung der betroffenen Patienten, die Analyse von Gewebebiopsien, die Phänotypisierung von Mausmodellen und die Etablierung zellulärer Systeme erreicht werden soll. Da eine beträchtliche Untergruppe von Patienten mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte (P1, P2 und P5) zusätzlich eine Skelettdysplasie und/oder Arthrose aufweist, ist es von hoher klinischer Relevanz, dass diese Patienten einer eingehenden orthopädischen Untersuchung unterzogen werden, einschließlich hochauflösender Bildgebung, Synovialanalyse und Anwendung arztbasierter und patientenbezogener klinischer Scores. Die Kohorte umfasst verschiedene Phänotypen von Skelettdysplasie und früh einsetzender Arthrose, aber auch Patienten mit pathogenen Genvarianten, von denen bekannt ist, dass sie mit Subtypen der Chondrodysplasie in Verbindung stehen. Darüber hinaus werden wir in enger Zusammenarbeit mit CP1 die Protokolle zur Differenzierung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (hiPSCs) in Chondrozyten optimieren, um ein genaueres Verständnis der mechanistischen Aspekte osteochondraler Pathologien bei betroffenen Patienten zu erlangen. Ein weiterer Schwerpunkt dieses Projekts ist die Gewinnung von Knochen-Knorpel-Proben während orthopädischer Operationen und die Durchführung einer multiskaligen ultrastrukturellen Analyse. Wir werden unsere Expertise nutzen, indem wir den Gelenkknorpel (OARSI-Score, Dicke, Mineralisierung) sowie den darunter liegenden subchondralen und trabekulären Knochen mithilfe von µ-CT (Mikroarchitektur), unentkalkter Histomorphometrie, quantitativer Rasterelektronenmikroskopie (qBEI, Matrixmineralisation), Nanoindentation (Biomechanik) und Charakterisierung des osteozytären lakunokanalikulären Netzwerks untersuchen. Schließlich werden wir in enger Zusammenarbeit mit P1, P4, P5 und P8 die Gelenkphänotypen und osteochondrale Interaktionen in mehreren genetisch veränderten Mausmodellen verschiedener Formen von Osteogenesis imperfecta (Col1a2oim/oim, Mbtps2fl/fl;Runx2-Cre, Wnt1G177C/G177C), lysosomalen Speicherkrankheiten (Gnptgko, Gnptabc.3440_3441del) und Hypophosphatasie (TnsalpE191K) untersuchen. Mit den gewonnenen Erkenntnissen wollen wir den Einfluss spezifischer Genvarianten mit niedriger Knochenmineraldichte auf die enchondrale Ossifikation und die Knorpelbiologie entschlüsseln. Dadurch beabsichtigen wir zudem, einen tieferen Einblick in die Rolle der subchondralen Knochenhomöostase auf mikrostruktureller und genetischer Ebene bei der Entstehung der Arthrose zu gewinnen. Unser übergeordnetes Ziel ist es, Krankheitsgene und ihre jeweiligen Mechanismen zu entdecken und individuellere orthopädische Behandlungen für betroffene Patienten zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
