Die Rolle der Ultrastruktur sinusoidaler Endothelzellen der Leber (LSEC) für zelluläre Interaktionen im Kontext von Leberschädigung und -regeneration, visualisiert durch hochauflösende optische Mikroskopie

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Huser; Professor Dr. Jan Schulte am Esch
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540217954

Die menschliche Leber ist das größte innere Organ des menschlichen Körpers mit komplexem Funktionsumfang und unverzichtbar für die Aufrechterhaltung der physiologischen Homöostase. Innerhalb der Leber verteilt sich das Blut schnell in kleinere Gefäße, die in Leberkapillaren mit einem Durchmesser von 5 bis 10 μm, den so genannten Sinusoidalgefäßen, enden. Die Sinusoidalgefäße sind von Strängen von Hepatozyten, den so genannten Trabekeln, umgeben, die an ihrer apikalen Verbindungsstelle die Gallenkanälchen bilden, und zusammen bilden Hepatozyten und Endothelzellen die Funktionseinheiten der Leber. Sinusoidale Leberendothelzellen (LSECs) sind eine hochspezialisierte Endothelart mit einzigartiger Morphologie und Funktion. LSECs enthalten viele kleine Transmembranporen oder Fenestrierungen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 100 - 150 nm, die offene Kanäle zwischen dem sinusoidalen Blut und dem subendothelialen Raum, dem "Disse-Raum", bilden und die den Substrattransfer zwischen dem Blut und den parenchymalen Hepatozyten erleichtern. Trotz ihrer Bedeutung ist nur sehr wenig über die dynamische Struktur und Funktion der LSEC-Fenestrierungen bekannt, da ihr Durchmesser weit unterhalb der optischen Auflösungsgrenze liegt und es keine spezifischen Zelloberflächenmarker für diese Strukturen gibt. Erschwerend kommt hinzu, dass diese Zellen im Gewebe das Innere von stark verzweigten Blutgefäßen, den Sinusoiden, mit einem Innendurchmesser von weniger als 10 μm auskleiden, was sie zu m auskleiden, was sie zu einem äußerst schwierigen Ziel für die In-vivo-Bildgebung macht. Aufgrund ihrer winzigen Größe wurden LSEC-Fenestrierungen in der Vergangenheit hauptsächlich mit Hilfe der Elektronenmikroskopie untersucht, die eine umfangreiche Probenvorbereitung erfordert und aufgrund der invasiven Natur dieser Probenvorbereitung unter morphologischen Veränderungen und Artefakten leiden kann. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine Leberverletzung insbesondere zu relevanten morphologischen Veränderungen der LSECs führt. Letztere umfassen Kapillarisierung mit dem Verlust von Fenestrierungen und das Auftreten einer Basalmembran, was zu LSEC-Dysfunktion führt. Solche Veränderungen in der LSECUltrastruktur können auch die Interaktionen mit Thrombozyten, Mikropartikeln und Stamm-Zellen beeinflussen, wie dies bereits für hepatisch wandernde Tumorzellen postuliert wurde. In diesem Projekt planen wir herauszufinden, wie LSECs in ihrer Morphologie beeinflusst werden und wie diese an physiologischen Reaktionen auf verschiedene Formen der Leberschädigung und den darauf folgenden Regenerationsprozessen beteiligt sind. Wir werden die zentrale Rolle von LSEC in dieser Hinsicht als Dirigenten in verschiedenen Varianten von komplex orchestrierten Leberschäden und den daraus resultierenden Stammzell-Homing- und Reparaturmechanismen aufzeigen. Die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Erkenntnisse werden neue therapeutische Strategien für leberbedingte Erkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien, Norwegen
• Kooperationspartner: Professor Leo van Grunsven; Professor Dr. Peter McCourt