Aktivierung von Calpain und Calcineurin durch myokardiale AT2-Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Ritter
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5402261

Die meisten bekannten Effekte von Angiotensin II (Ang II) wie Vasokonstriktion, kardiale Hypertrophie und interstitielle Fibrose werden über den AT1- Rezeptor (Angiotensin Typ 1 Rezeptor) vermittelt. Die Rolle des AT2-Rezeptors ist dagegen nicht geklärt. Es werden antagonistische Eigenschaften zum AT1-Rezeptor, insbesondere antihypertrophe Effekte, diskutiert. In eigenen Studien konnten wir zeigen, dass Stimulation des AT2Rezeptor über den Calcineurin/NF-AT Signalweg zu einer erhöhten eNOS (NOS3, endotheliale Stickoxid Synthase) Expression führt. Im Zellkulturmodell hatte dies antihypertrophe Auswirkungen. In einer weiteren Arbeit konnten wir zeigen, dass bei humaner myokardialer Hypertrophie Calcineurin durch proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Domäne aktiviert wird. Dies geschieht vermutlich durch die CA2+-abhängige Protease Calpain. Nach unserer Auffassung ist daher die Funktion und der Aktivierungsweg von Calcineurin im Myokard wichtig für das Verständnis und die zukünftige Therapie der Herzhypertrophie. Im vorliegenden Projekt soll u.a. am Modell von AT2-Rezeptor KOMäusen nach proteolytischen Aktivierungswegen der Phosphatase Calcineurin im Myokard gesucht werden und nach potentiellen kardioprotektiven Mechanismen, die durch diesen Signalweg induziert werden. Entsprechend soll im vorliegenden Antrag folgende Hypothese getestet werden: Stimulation des AT2-Rezeptors aktiviert Calpain. Dies führt zu proteolytischen Verdau und damit zur Aktivierung von Calcineurin. Über diesen Weg aktiviertes Calcineurin steigert die eNOS Expression im Myokard und wirkt dadurch anithypertroph.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen