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Projekt
Erforschung der Wechselwirkung zwischen Knochen und Immunsystem bei Erkrankungen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte
Antragstellerin
Professorin Dr. Eva Tolosa
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424
Die Wechselwirkung zwischen Knochen und Immunsystem ist lange bekannt. Der Knochen bietet eine gute Mikroumgebung für die Entwicklung der Immunvorläuferzellen, und diese wiederum sezernieren Moleküle, die für die Knochenhomöostase wichtig sind. Während einer akuten Immunreaktion oder Entzündung kommt es zu einem Verlust der Immunhomöostase, und dies kann zur Resorption der Knochenmatrix führen. Darüber hinaus werden viele mit Skeletterkrankungen assoziierten Gene auch ubiquitär oder zellspezifisch in Immunzellen exprimiert. Die Funktion der translatierten Proteine und die Auswirkung der krankheitsspezifischen Genvarianten sind noch unbekannt. Trotz des Fortschritts in der Genanalyse konnte bei mehr als einem Drittel der Patienten und Patientinnen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte (KMD) keine pathogene Variante in Genen, die mit dem Knochen in Verbindung stehen, gefunden werden. Aus diesem Grund stellen wir die Hypothese auf, dass eine Dysregulation des Immunsystems zu einer früh einsetzenden niedrigen BMD beitragen kann. Auch Defekte in Skelettgenen, die ebenfalls in Immunzellen exprimiert werden, könnten das Immunsystem beeinflussen. Für die detaillierte Bestimmung der Immunprofile von Patienten und Patientinnen mit früh einsetzender niedriger KMD analysieren wir im Projekt P7 longitudinale Blutproben. Zur Gewinnung dieser werden wir eng mit P1 und P2 zusammenarbeiten. Unser erstes Ziel ist es, herauszufinden, ob eine Dysregulation des Immunsystems ursächlich für eine früh einsetzende niedrige KMD-Erkrankung ist, auch wenn kein monogener knochenspezifischer Defekt vorliegt. Mittels gezielter Serumproteomik und Durchflusszytometrie werden wir untersuchen, ob verschiedene Prozesse der angeborenen oder erworbenen Immunität in dieser Kohorte dysreguliert sind. Um herauszufinden, welche bei den Patienten und Patientinnen identifizierte Gene auch für die Funktion des Immunsystems relevant sind, werden wir eng mit P3 zusammenarbeiten. Als zweites planen wir, die Auswirkungen der krankheitsverursachenden Genvarianten und der Behandlung der Erkrankung auf die Funktion der Immunzellen von Patienten und Patientinnen mit früh einsetzender KMD-Reduktion zu bewerten. Alle erhobenen Daten werden in Kollaboration mit CP2 ausgewertet. Schlussendlich wollen wir angesichts der Expertise meines Labors auf dem Gebiet der purinergen Enzyme und der T-Zell-Biologie die noch unbekannte Funktion folgender Proteine entschlüsseln: i) TNSALP (Zusammenarbeit mit P5), in Neutrophilen exprimiert, ii) ENPP1 (Zusammenarbeit mit P1), in einer spezifischen Untergruppe dendritischer Zellen exprimiert, und iii) IFITM5 (Zusammenarbeit P4), hochreguliert in der T-Zell-Immunität. Wir erwarten neue krankheitsverursachende Gene für eine früh einsetzende niedrige KMD-Erkrankung zu finden, die Qualität der Immunreaktion bei diesen Patienten und Patientinnen zu bewerten und zu bestimmen, wie diese durch Knochen-spezifische Therapie-Optionen beeinflusst wird.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
