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The role of cysteine peptidases in rheumatoid arthritis

Subject Area Biochemistry
Term from 2003 to 2008
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5403585
 
Final Report Year 2008

Final Report Abstract

Es sollte die Arbeitshypothese bewiesen bzw. falsifiziert werden, dass die Cysteinproteasen Cathepsin B, K und L bei der rheumatoiden Arthritis wesentlich an der Destruktion der Knorpelmatrix beteiligt sind und aus diesem Ansatz heraus Therapiestrategien durch Behandlung mit Hemmstoffen dieser Proteasen abgeleitet werden könnten. Als Untersuchungsobjekte wählten wir Mausmodelle, in denen eine Arthritis induziert wurde. Es kamen neben Normaltieren Mäuse zum Einsatz, in denen die Gene für die genannten drei Cathepsine ausgeschaltet worden waren. Wir beobachteten in diesen Tieren den Verlauf und den Schweregrad der induzierten Arthritis im akuten und chronischen Stadium mit verschiedenen Methoden. Dabei konnten wir die folgenden Ergebnisse erzielen: Cathepsin K ist mit Sicherheit nicht der einzige Faktor, der für die Matrixdegradation bei der rheumatoiden Arthritis verantwortlich ist. Cathepsin B beeinflusst die Synthese von Antikörpern nach Auslösung einer Arthritis, das Fehlen dieses Enzyms verzögert bzw. verringert die Antikörperproduktion. Die Schwere der Entzündung war in den Cathepsin B defizienten Tieren vergleichbar zu den Wildtyp Tieren. Der auffälligste Befund ergab sich bei den Versuchen mit Tieren, denen das Gen für Cathepsin L fehlte. Bei diesen Tieren war die Schwere der induzierten Entzündung deutlich geringer als bei den Wildtyp Tieren. Dies war vor allem auf eine Verringerung der Th1- und Th2- Lymphozytenpopulation zurückzuführen. Aus den Versuchen lassen sich folgende Schlüsse ziehen: 1. Der Einsatz von Inhibitoren der untersuchten drei Cathepsine als unterstützendes Therapeutikum bei der rheumatoiden Arthritis scheint nicht empfehlenswert. 2. Cathepsin L stellt einen wichtigen stimulierenden Faktor für eine korrekte systemische Immunreaktion dar. Eine signifikante Beteiligung der Cathepsine B, L und K an der Gelenk

 
 

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