Von der Stammzelle zum Follikel: Räumliche Transkriptomik in den Ovarien zur Untersuchung der Entwicklungsumgebung der Eizellenproduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Philipp Junker
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540370162

Eine zentrale Frage in der Biologie ist, wie Stammzellen einerseits differenzierende Zellen produzieren, und wie sie andererseits erhalten bleiben, um Organe während der embryonalen Entwicklung aufzubauen oder sie im adulten Organismus zu reparieren. Keimbahnstammzellen produzieren differenzierende Eizellen, die für Fruchtbarkeit und Fortpflanzung erforderlich sind. Unser Hauptziel im vorgeschlagenen Projekt ist es, die Regulation und Aufrechterhaltung von Keimbahnstammzellen in den Ovarien zu verstehen, was bei Wirbeltieren bislang nur unzureichend untersucht ist. Bei Säugetieren werden Keimbahnstammzellen nicht in den postfetalen Ovarien aufrechterhalten, was ein experimentelles Hindernis für die Untersuchung der zugrundeliegenden Mechanismen darstellt. Im Gegensatz dazu bleiben bei Zebrafischen die Keimbahnstammzellen ein Leben lang erhalten. Wir schlagen vor, diesen Vorteil des Zebrafisch-Modells zu nutzen um weibliche GSCs im Wirbeltierkontext zu untersuchen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, zum ersten Mal bei Wirbeltieren, eine potenzielle Entwicklungsmikroumgebung für die Eizellenproduktion von Keimbahnstammzellen bis zum Follikel. Unsere Hypothese ist, dass eine solche Mikroumgebung räumliche und zeitliche regulatorische Interaktionen koordiniert, um Keimbahnstammzellen aufrechtzuerhalten und die frühe Eizellendifferenzierung zu steuern. Um diese regulatorischen Wechselwirkungen in der Keimbahnstammzellen-Nische verstehen, werden wir einen interdisziplinären Ansatz verfolgen, indem wir modernste experimentelle und rechnerische Strategien anwenden. Wir werden Einzelzelltranskriptomik verwenden, um Keimzellzustände und somatische Zelltypen in den Ovarien zu identifizieren, und wir werden räumliche Transkriptomik einsetzen, um die Entwicklungsmikroumgebung in 3D zu rekonstruieren. Diese Analyse wird es uns ermöglichen, Zell-Zell-Interaktionen in der Nische systematisch zu identifizieren. Wir werden diese systembiologischen Ansätze mit funktionalen Analysen basierend auf Methoden aus der Zellbiologie und Genetik kombinieren. Insbesondere werden wir Abstammungslinien genetisch bestimmen und ihre Dynamik in Echtzeit durch Live-Mikroskopie charakterisieren. Schließlich werden wir funktionelle Störungsexperimente in einer Langzeit-Ovarialkultur durchführen, um regulatorische Mechanismen der Aufrechterhaltung der Keimbahnstammzellen zu validieren. Um unsere ehrgeizigen Forschungsziele zu verwirklichen, wird das Projekt die Expertise des Junker Labors (MDC Berlin) in der Einzelzellgenomik mit der Expertise des Elkouby Labors (Hebrew University, Jerusalem) in der Zell- und Entwicklungsbiologie der frühen Oogenese kombinieren. Somit werden unsere gemeinsamen Bemühungen es uns ermöglichen, Mechanismen der Aufrechterhaltung von Keimbahnstammzellen und der Produktion von Eizellen in Wirbeltieren aufzudecken. Das vorgeschlagene Projekt hat großes Potenzial insbesondere auch im Hinblick auf zukünftige reproduktive regenerative Medizin.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Dr. Yaniv Elkouby