Antigenerkennung klonal expandierter T-Zellen mit konservierten T-Zell-Rezeptoren in der Pathogenese HLA-B27-assoziierter Spondarthritiden

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elisabeth Helene Weiß, seit 10/2008
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5403811

Bei den Spondarthritiden (SpA) handelt es sich um eine Gruppe entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, deren Pathogenese weitgehend unverstanden ist. Eine maßgebliche Rolle wird dem MHC-Klasse-I-Allel HLA-B27 beigemessen, welches bei bis zu 90% der Patienten vorliegt. Unterformen der SpA werden zudem durch Gram-negative Enterobakterien ausgelöst. Die physiologische Funktion des HLA-B27 als Restriktionsmolekül für CD8+ T-Zellen legt den Verdacht nahe, dass T-Zellen und durch diese erkannte bakterielle Antigene am Anfang einer Immunreaktion stehen, die sich in eine Autoimmunreaktion verkehrt. Untersuchungen an Patienten mit reaktiver Arthritis (ReA) zeigten, dass es in der Initialphase der Erkrankung bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Expansion von CD8+ T-Zell-Klonen kommt, die hochgradig ähnliche T-Zell-Rezeptor (TCR) b-Ketten exprimieren. Es gibt Hinweise, dass solche Klone HLA-B27-restringiert und autoreaktiv sind, doch ist die genaue Spezifität dieser Zellen unbekannt. Ziel des beantragten Projekts ist es, diese kanonischen T-Zell-Klone gezielt zu isolieren und in Kultur phänotypisch und hinsichtlich ihrer Antigenspezifität zu charakterisieren. Da eine Analyse der Antigenspezifität am ex vivo gewonnenen T-Zell-Klon schwierig sein kann, sollen rekombinante TCR-positive Zell-Linien hergestellt werden, die sich als Reportersystem eignen. Schließlich sollen in einem Kooperationsprojekt die Voraussetzungen zur Herstellung einer TCR/HLA-B27-doppeltransgenen Ratte geschaffen werden. Ein Erfolg des Projekts verspricht einen Informationsgewinn bezüglich der den SpA zugrunde liegenden Pathomechanismen, und könnte zur Identifikation spezifischer therapeutischer Zielstrukturen und therapeutisch einsetzbarer immunmodulatorischer Peptide führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Ekkehard May, bis 10/2008