The Phosphatidylinositol-3-Kinase/AKT-pathway in acute myeloid leukemia: Mechanism of activation and function in leukemic transformation
Final Report Abstract
Im geförderten Forschungsprojekt wurde der Einfluss des Phosphatidyl-3-Kinase (PI3K)/AKT-Signal weg s auf die Entstehung der akuten myeloischen Leukämie untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass bei der AML häufig vorkommende Mutationen - insbesondere Flt3ITD - zu einer konstitutiven AKT-Aktivität fuhren. In vitro Versuche an hämatopoetischen Stammzellen und myeloischen Vorläuferzellen konnten zeigen, dass AKT die Proliferation, den Schutz vor Apoptose und die Transformation maßgeblich fördern. Um die Folgen der AKT-Aktivität auch in vivo zu untersuchen, wurde ein Tetrazyklin-induzierbares Mausmodell entwickelt, in dem sich die AKT-Aktivität in hämatopoetisehen Stammzellen an- und abschalten ließ. Nach langer Latenz führte die AKT-Aktivität zu einem transplantierbaren myeloproliferativen Syndrom. Die hohe und häufige AKT-Aktivität konnte auch an AML-Patientenmaterialien dokumentiert werden. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes haben die Wichtigkeit des PI3K/AKT- Signalweges für die Entstehung der AML dargelegt. Diese Ergebnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien bei der AML sein.
Publications
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Constitutive activation of Akt by Flt3 internal tandem duplications is necessary for increased survival, proliferation, and myeloid transformation. Cancer Research 2005, 65(21): 9643-50
Brandts CH, Sargin B, Rode M, Biermann C, Lindtner B, Schwäble J, Buerger H, Müller-Tidow C, Choudhary C, McMahon N, Berdel WE, Serve H
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Oncogenic signalling in acute myeloid leukemia. Current Drug Targets 2007, 8(2): 237-46
Brandts CH, Berdel WE, Serve H
