Struktur-Untersuchung von HLA-B*3501 mit dem 14mer T-Zell Epitop LPAVVGLSPGEQEY

• Antragsteller: Dr. Michael Probst-Kepper
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5404082

Die Struktur-Funktions-Beziehung des HLA-B*3501/b2M/14mer Komplexes soll mit Proteinkristallographischen Methoden untersucht werden. Ausgehend von der bekannten Struktur von HLA-B*3501 mit dem HIV-Octamer VPLRPMTY sowie dem EBNA-Nonamer LPPLDITPY, welche beide das bisher bekannte B35-Ankermotiv aufweisen, soll die Wechselwirkung des nach dem bisherigen Kenntnisstand für B*3501 zu langen 14mer Peptides LPAVVGLSPGEQEY mit seinem veränderten Ankermotiv mit der HLA-Bindungstasche von B*3501 untersucht werden. Im besonderen ist zuerst die Frage nach einem bulge-out oder einem N- oder C-terminalen Überhängen des 14mer Peptides zu klären. Theoretisch sollte ein C-terminales Überhängen auszuschließen sein, da die strukturelle Basis für das C-terminal bevorzugte Tyrosin durch die Kristallisation mit dem HIV-Octamer VPLRPMTY erarbeitet wurde und das Tyrosin ebenfalls notwendiger Anker für das 14mer ist. Damit ist aber nicht notwendiger Weise auch ein N-terminales Überhängen ausgeschlossen. Dazu werden die strukturellen Unterschiede ausgewählter APLs mit antagonistischer und partiell agonistischer Wirkung untersucht. Des Weiteren ergeben sich hierbei auch Möglichkeiten zur Beantwortung von Fragen der spezifischen T CR-Erkennung im Kontext der neuen Struktur, da die TCRa und -b Kette des spezifischen T-Zell Klons verfügbar sind. Diese Kenntnisse sollen zur Entwicklung von besseren Vorhersage-Algorithmen zur alternativen Peptidbindung von HLA-B*3501 sowie einen tieferen Verständnis der spezifischen TCR/Peptid/MHC Interaktion und Struktur-Funktionsbeziehung von partiell agonistischen und antagonistischen Peptiden beitragen. Die biologischen Unterschiede der APL werden durch Genprofilling im Vergleich mit der Wirkung des wt Peptids im Zusammenhang mit den aus den vorliegenden genetischen Programmen anerger CD8 und CD4 T-Zellen untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen