Konditionale Expression der Rezeptortyrosinkinase HER-2: Bedeutung für die Tumorentwicklung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im berichteten Projekt werden Zellsysteme eingesetzt, welche ein An- bzw. Abschalten der Expression der Rezeptortyrosinkinase erbB2 ermöglichen. 1) Abschalten von erbB2 im Xenograft-Mausmodell führt zu einer raschen Tumorremission, welche durch Apoptose und Zellzyklusarrest vermittelt wird. 2) Einschalten von erbB2 in MCF7-Zellen führt zu Onkogen vermittelter Seneszenz, welche über P38 und P21 vermittelt und im Sinne einer fail-safe Reaktion interpretiert werden kann. 3) Seneszente Zellen nach erbB2 Überexpression sind besonders resistent gegenüber Zytostatika und Hypoxie. Dies wird über transkriptionelle Hochregulation von Alpha 5 beta 1-Integrin vermittelt. Ein Ergebnis im Sinne des Tierschutzes: In induzierbaren Expressionssystemen wird meist Doxycyclin zum Induzieren der Konstrukte eingesetzt. Falls dies in vivo an Mäusen durchgeführt wird, führt dies zu einer Störung der Darmflora und in einzelnen Fällen zu Durchfall und sogar zu Kolitis. Ein Derivat des Doxycyclins, nämlich 4-Epidoxycyclin, weist diese antibiotische Aktivität nicht auf, kann jedoch trotzdem zur Aktivierung des Tet-Systems eingesetzt werden. Diese verbesserte Spezifität verringert unerwünschte Wirkungen im Versuchstier.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Switching off HER-2/neu in a tetracycline-controlled mouse tumor model leads to apoptosis and tumor-sizedependent remission. Cancer Res 63:7221-31 (2003)
Schiffer IB, Gebhard S, Heimerdinger CK, Heling A, Hast J, Wollscheid U, Seliger B, Tanner B, Gilbert S, Beckers T, Baasner S, Brenner W, Spangenberg C, Prawitt D, Trost T, Schreiber WG, Zabel B, Theien M, Lehr H-A, Oesch F, Hengstler JG
- 4-Epidoxycycline: an alternative to doxycycline to control gene expression in conditional mouse models. Biochem Biophys Res Commun 323:979-86 (2004)
Eger K, Hermes M, Uhlemann K, Rodewald S, Ortwein J, Brulport M, Bauer AW, Schormann W, Lupatsch F, Schiffer IB, Heimerdinger CK, Gebhard S, Spangenberg C, Prawitt D, Trost T, Zabel B, Sauer C, Tanner B, Kolbl H, Krugel U, Franke H, Nies P, Madaj-Sterba P, Bockamp EO, Beckers T, Hengstler JG
- HER-2/neumediated regulation of components of the MHC class I antigen-processing pathway. Cancer Res 64:215-20 (2004)
Herrmann F, Lehr H-A, Drexler I, Sutter G, Hengstler J, Wollscheid U, Seliger B
- Premature senescence is a primary fail-safe mechanism of ERBB2-driven tumorigenesis in breast carcinoma cells. Cancer Res 65:840-9 (2005)
Trost TM, Lausch EU, Fees SA, Schmitt S, Enklaar T, Reutzel D, Brixel LR, Schmidtke P, Maringer M, Schiffer IB, Heimerdinger CK, Hengstler JG, Fritz G, Bockamp EO, Prawitt D, Zabel BU, Spangenberg C
- ErbB-3 predicts survival in ovarian cancer. J Clin Oncol 24:4317-23 (2006)
Tanner B, Hasenclever D, Stern K, Schormann W, Bezler M, Hermes M, Brulport M, Bauer A, Schiffer IB, Gebhard S, Schmidt M, Steiner E, Sehouli J, Edelmann J, Läuter J, Lessig R, Krishnamurthi K, Ullrich A, Hengstler JG
- ERBB2-mediated transcriptional up-regulation of the alpha5beta1 integrin fibronectin receptor promotes tumor cell survival under adverse conditions. Cancer Res 66:3715-25 (2006)
Spangenberg C, Lausch EU, Trost TM, Prawitt D, May A, Keppler R, Fees SA, Reutzel D, Bell C, Schmitt S, Schiffer IB, Weber A, Brenner W, Hermes M, Sahin U, Türeci Ö, Koelbl H, Hengstler JG, Zabel BU
- Oncogene-blocking therapies: new insights from conditional mouse tumor models. Curr Cancer Drug Targets 6;603-12 (2006)
Hengstler JG, Bockamp EO, Hermes M, Brulport M, Bauer A, Schormann W, Schiffer IB, Hausherr C, Eshkind L, Antunes C, Franzen A, Krishnamurthi K, Lausch E, Lessig R, Chakrabarti T, Prawitt D, Zabel B, Spangenberg C
- The humoral immune system has a key prognostic impact in node-negative breast cancer. Cancer Res 68:5405-13 (2008)
Schmidt M, Böhm D, von Törne C, Steiner E, Puhl A, Pilch H, Lehr H-A, Hengstler JG, Kölbl H, Gehrmann M
- Trastuzumab therapy vs tetracycline controlled ERBB2 downregulation: influence on tumour development in an ERBB2-dependent mouse tumour model. Br J Cancer. 98:1525-32 (2008)
Hermes M, Schormann W, Brulport M, Uhlemann K, Lupatsch F, Horn LC, Wilhelm C, Schumann A, Allgaier C, Weishaupt M, Engeland K, Mössner J, Bauer A, Schiffer IB, Gebhard S, Schmidt M, Lausch E, Prawitt D, Hengstler JG
