Konditionale Expression der Rezeptortyrosinkinase HER-2: Bedeutung für die Tumorentwicklung
Final Report Abstract
Im berichteten Projekt werden Zellsysteme eingesetzt, welche ein An- bzw. Abschalten der Expression der Rezeptortyrosinkinase erbB2 ermöglichen. 1) Abschalten von erbB2 im Xenograft-Mausmodell führt zu einer raschen Tumorremission, welche durch Apoptose und Zellzyklusarrest vermittelt wird. 2) Einschalten von erbB2 in MCF7-Zellen führt zu Onkogen vermittelter Seneszenz, welche über P38 und P21 vermittelt und im Sinne einer fail-safe Reaktion interpretiert werden kann. 3) Seneszente Zellen nach erbB2 Überexpression sind besonders resistent gegenüber Zytostatika und Hypoxie. Dies wird über transkriptionelle Hochregulation von Alpha 5 beta 1-Integrin vermittelt. Ein Ergebnis im Sinne des Tierschutzes: In induzierbaren Expressionssystemen wird meist Doxycyclin zum Induzieren der Konstrukte eingesetzt. Falls dies in vivo an Mäusen durchgeführt wird, führt dies zu einer Störung der Darmflora und in einzelnen Fällen zu Durchfall und sogar zu Kolitis. Ein Derivat des Doxycyclins, nämlich 4-Epidoxycyclin, weist diese antibiotische Aktivität nicht auf, kann jedoch trotzdem zur Aktivierung des Tet-Systems eingesetzt werden. Diese verbesserte Spezifität verringert unerwünschte Wirkungen im Versuchstier.
Publications
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Hermes M, Schormann W, Brulport M, Uhlemann K, Lupatsch F, Horn LC, Wilhelm C, Schumann A, Allgaier C, Weishaupt M, Engeland K, Mössner J, Bauer A, Schiffer IB, Gebhard S, Schmidt M, Lausch E, Prawitt D, Hengstler JG
