Thrombogene Wirkungen von Lysophosphatidsäure und anti-atherogene Wirkungen von Spingosin 1-Phosphat: Rezeptoren und Signalwege
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das wichtigste Ergebnis dieses Projektes ist die Identifizierung des funktionellen LPA- Rezeptors auf Thrombozyten und megakaryozytären Zellen: von den sieben in diesen Zellen exprimierten LPA-Rezeptoren (LPA1-7) vermittelt der LPA5 Rezeptor den shape change von Thrombozyten und megakaryozytären Zellen. Da der thrombozytäre LPA- Rezeptor die Aktivierung durch milde-oxidiertes LDL und den lipid-reichen Kern atherosklerotsicher Plaques vermittelt (Siess et al PNAS 1999), hat dieses Ergebnis Anwendungspotential, welches weiter verfolgt wird. Weiterhin führte die Untersuchung der Regulation der Cofilindephosphoryliemng in LPA-stimulierten Thrombozyten zur Entdeckung eines Rad-stimulierten Signalweges der spezifisch den Sekretionsprozess in aktivierten Thrombozyten reguliert. Da Thrombozyten und deren Sekretionsprodukte bei der Atherogenese eine wichtige Rolle spielen, könnte die spezifische Hemmung dieses Signalweges von großem medizinischem Interesse sein. In Endothelzellen wurde bestätigt, dass der SlP1 Rezeptor eine zentrale Rolle für deren Migration, und damit zusammenhängend die Heilung des Endothels nach Verletzung spielt. Durch unsere Ergebnisse wurde weiterhin nahe gelegt, daß der S1P1 Rezeptor auch auf zirkulierenden endothelialen Progenitorzellen eine Rolle bei der endothelialen Heilung spielen könnte. Außerdem wurde gezeigt, dass das z.Zt. in klinischen Studien befindliche neue Immunsuppressivum FTY720 in therapeutischen Konzentrationen in vitro die endotheliale S1P1 Rezeptorexpression supprimiert, und wesentliche Funktionen des Endothels (Migration, Heilungsfähigkeit) hemmt, und daher vaskuläre Funktionen in vivo negativ beeinflussen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006) Platelet interaction with bioactive lipids formed by mild oxidation of LDL. Pathophysiol Haemost Thromb: 35(3-4);292-304
Siess, W.
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(2007) Glycoprotein Iba inhibition and ADP receptor antagonists, but not aspirin reduce platelet thrombus formation in flowing blood exposed to atherosclerotic plaques. Thromb Haemostas 97(3):435-43
Penz SM, Reininger, AJ, Tóth O, Deckmyn, H., Brandl, R., and Siess, W.
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(2007) Lysophosphatidic acid-stimulation of platelets rapidly induces Ca -dependent dephosphorylation of cofilin that is independent of dense granule secretion and aggregation. Blood Cells Mol Dis 38(3):269-79
Pandey, D., Goyal, P. and Siess, W.
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(2008) FTY720 inhibits SIP-mediated endothelial healing: Relationship to SlPi-receptor surface expression. Biochem Biophys Res Commun 370:603-608
Krump-Konvalinkova V, Chwalla I, Siess W
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(2008) Lysophosphatidic acid-induced platelet shape change revealed through LPA1.5 receptor-selective probes and albumin. Platelets 19(6):415-27
Khandoga AL, Fujiwara Y, Goyal P, Pandey D, Tsukahara,R., Bolen,A., Guo, F., Wilke N, Liu J, Valentine WJ, Durgam GG, Miller DD, Jiang G, Prestwich GD, Tigyi G, and Siess W.
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(2009) Unique ligand selectivity ofthe GPR92/LPA5 lysophosphatidate receptor indicates role in human platelet activation. J Biol Chem. 284(25):17304-19
Williams JR, Khandoga AL, Goyal P, Fells JI, Perygin DH, Siess W, Parrill AL, Tigyi G, Fujiwara Y
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(2010). A Two-Step Mechanism of Arterial Thrombus Formation induced by Human Atherosclerotic Plaques. J Am Coll Cardiol 55(11): 1147-1158
Reininger AJ„ Bernlochner I, Penz SM, Ravanat C, Smethurst P, Farndale RW, Gachet C, Brandl R, Siess W
