Interleukin-4 and IL-13 as target molecules of immunologic interventions allergies and infections

• Applicant: Professor Dr. André Gessner, Ph.D.
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2003 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5409219

IL-4 ist essentiell für die Entwicklung von Typ II Immunantworten. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass IL-4 unter bestimmten Bedingungen auch die Ausbildung von Th1 Antworten bei Infektionen, gegen Tumore sowie bei Autoimmunkrankheiten fördern kann. IL-4 vermittelt seine pleiotropen Wirkungen über verschiedene Rezeptorkomplexe. Im Typ I Rezeptorkomplex ist neben dem IL-4-bindenden IL-4Ra Molekül die common g Kette (cg) essentiell, während sich der Typ II Rezeptorkomplex aus dem IL-4Ra und dem IL-13Ra1 zusammensetzt. Unterschiedliche Zelltypen des Immunsystems exprimieren entweder nur einen oder beide L-4 Rezeptorkomplexe. In Vorarbeiten klonierten wir eine IL-4 Variante (Y119D), die am Typ I IL-4R Komplex als selektiver IL-4 Antagonist wirkt, während Typ II IL-4R-vermittelte Funktionen wie durch Wildtyp IL-4 stimuliert werden. Die zusätzliche Mutation des Glutamin 116 im IL-4 resultierte in einem kompletten IL-4 Antagonisten. Rekombinante lösliche cg hemmt die Funktion des Typ I IL-4R Komplexes, während die lösliche IL-13Ra2 Kette selektiv Typ II IL-4 Rezeptoren inhibiert. Diese selektiven Antagonisten /Agonisten sollen zur Analyse der Signaltransduktionsprozesse an verschiedenen Immunzelltypen in vitro eingesetzt werden, um dadurch die molekularen Mechanismen der unterschiedlichen biologischen Effekte der beiden IL-4R Komplexe aufzuklären. Bei der experimentellen Leishmanien- und Borrelien-Infektion soll an suszeptiblen Inzuchtmausstämmen und IL-4 Reportermäusen (4Get) die therapeutische Kapazität der selektiven IL-4 Rezeptor Antagonisten bei T Helferzell-abhängigen Erkrankungen untersucht werden. Ziel ist es, mit der selektiven Hemmung oder Förderung der Typ I oder Typ II IL-4 Rezeptor-vermittelten Signale eine neue Möglichkeit der Immunintervention zu etablieren, um nur die prophylaktisch oder therapeutisch gewünschten Effekte der Zytokine IL-4 und IL-13 zu ermöglichen.

• DFG Programme: Research Grants