Chirale Alkohole aus Alkenen und Wasser: Enzym-Engineering, mechanistische Untersuchungen und Entwicklung einer breit anwendbaren Syntheseplattform

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Gröger; Professor Dr. Stephan C. Hammer
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540930768

Die enantioselektive Synthese chiraler Alkohole durch asymmetrische Addition von Wasser an Alkene stellt eine Transformation von hohem Interesse und zugleich eine große Herausforderung in der Katalyse dar. Mit diesem Projektvorschlag zu einem gemeinsamen Forschungsvorhaben soll eine biokatalytische „Alken-Hydratase“-Plattform entwickelt, mechanistisch untersucht, und im Hinblick auf eine nachhaltige Synthese von chiralen Alkoholen unter Einsatz von lediglich Alkenen und Wasser erforscht werden. Hierzu wird die „gerichtete Evolution“ von Fettsäurehydratasen eingesetzt, wodurch eine Vielzahl von Hydratase-Varianten mit einem breiten Substrat-Spektrum, hoher Aktivität und Selektivität zugänglich gemacht werden. Fettsäurehydratasen ermöglichen die hoch-enantioselektive Addition von Wasser an nicht-aktivierte Alkene durch kooperative Brønsted-Säure/Base-Katalyse, sind jedoch in ihrer natürlichen Form hochspezifisch und somit auf die jeweiligen Fettsäuren beschränkt. Ein Hauptaspekt in diesem hier beantragten Forschungsvorhaben werden deshalb mechanistische Untersuchungen sein, die die Wirkungsweise von Fettsäurehydratasen weiter beleuchten und somit i) Einblicke in die Rolle des nicht-redoxaktiven Flavin-Cofaktors geben, ii) die Prozessentwicklung unterstützen und iii) das zukünftige rationale Enzym-Engineering von Hydratasen vereinfachen. Die gerichtete Evolution von neuen Enzymvarianten, ebenso wie die mechanistischen Untersuchungen werden begleitet durch den gezielten Aufbau einer breit anwendbaren Alken-Hydratase-Plattform, die eine Herstellung von chiralen Alkoholen im Multi-Gramm-Maßstab aus einfachen Startmaterialien ermöglicht. Hierbei ist eine gemeinsame Durchführung des Forschungsvorhaben von besonderer Bedeutung, da der Aufbau der Syntheseplattform die Durchführung der gerichteten Enzymevolution maßgeblich beeinflusst und sogar lenkt. Darüber hinaus werden die entwickelten Alken-Hydratasen nicht nur als „stand-alone“-Katalysatoren in der Synthese untersucht, sondern auch in chemo-enzymatischen Eintopf-Kaskaden integriert, um damit derzeit auf anderem Wege nicht realisierbare Gesamtreaktionen zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Spanien
• Kooperationspartner: Dr. Marc Garcia-Borràs