Die immunregulatorische Rolle des Transkriptionsfaktors PU.1 bei Lungenkrebs."

• Antragstellerin: Professorin Dr. Susetta Finotto, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541068953

Die Immuntherapie mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren scheint ein vielversprechender Ansatz für die Aktivierung von Anti-Tumor-Immunantworten des Patienten bei der Krebsentstehung zu sein. Aufgrund der geringen Ansprechrate der Patienten (20 %) muss diese Immuntherapie für Lungenkrebs (NSCLC) jedoch noch verbessert werden. Zu diesem Zweck scheint das Verständnis der Rolle von Zytokinen im Zusammenhang mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) und Mechanismen der Immunflucht eine vielversprechende Strategie zur Entdeckung neuer unterstützender Behandlungsoptionen zu sein. In diesem Zusammenhang haben wir bereits eine Schlüsselrolle des Transkriptionsfaktors T-bet bei der Abstoßung von NSCLC-Tumoren beschrieben, welcher der direkte Transkriptionsfaktor des anti-tumoralen Zytokins IFNγ ist. Darüber hinaus haben wir vor kurzem IL-9-unterstützende Bedingungen in der Tumormikroumgebung identifiziert, die gleichzeitig die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen begünstigen. Als wir angefangen haben, die transkriptionelle Regulierung der IL-9-Expression und ihre Rolle in der Anti-Tumor-Immunität zu untersuchen, haben wir den IL-9-co-Transkriptionsfaktor PU.1 näher angeschaut. Anhand vorläufiger Daten konnten wir feststellen, dass PU.1, das beim Menschen durch das SPI1-Gen kodiert wird, im Zusammenhang mit NSCLC eine Rolle spielt, da es in Natürlichen Killerzellen (NK) vorkommt. PU.1 ist außerdem an der Kontrolle der Expansion von Vorläufer-NK-Zellen sowie der Homöostase und Differenzierung von reifen NK-Zellen beteiligt. Vorläufige Ergebnisse deuten auf eine pro-tumorale Rolle von PU.1 in NK-Zellen hin. Auch in den lokalen Lymphknoten dieser Patienten fanden wir eine Expression von PU.1 fest, die einer weiteren zellulären Charakterisierung bedarf. Dies führte uns zu der Hypothese, dass eine gezielte Herunterregulierung von PU.1 in NK-Zellen die NK-Zell-Homöostase und die Anti-Tumoreigenschaften wiederherstellen und zu einem positiven Effekt bei NSCLC beitragen würde. Daher wollen wir uns mit diesem Antrag auf ein detailliertes Verständnis der Rolle von PU.1 und bei NK-Zellen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs konzentrieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen